Letter 細胞：キャップのないテロメアにおけるMRE11の複数の役割 2009年8月13日 Nature 460, 7257 doi: 10.1038/nature08196 徐々に進むテロメアの短小化あるいはシェルタリン複合体のキャップ喪失は、細胞がテロメア末端の機能不全とDNA二本鎖切断とを区別できないためにDNA損傷応答を引き起こす。テロメアによる保護がなくなると、ATM（ataxia telangiectasia mutated）およびATR（telangiectasia and Rad3-related）キナーゼ依存性のDNA損傷応答経路の両方が活性化され、機能を果たせないテロメアの効率的な非相同末端結合修復（NHEJ）が促進される。哺乳類のMRE11-RAD50-NBS1（別名NBN）複合体（MRN複合体）はATMと相互作用し、染色体の二本鎖切断を感知し全体的なDNA損傷応答を調整している。MRN複合体は機能不全のテロメアに集合するが、哺乳類のMRN複合体がこの部位で修復を促進するかどうかはわかっていない。今回我々はマウスで、全MRN複合体を不活性化、あるいはMRE11のヌクレアーゼ活性だけを除去する対立遺伝子を用いて、この問題を調べた。MRNを欠く細胞では、TRF2（telomeric repeat binding factor 2）がテロメアから除去されているときにはATMが活性化されず、リガーゼ4（LIG4）に依存した染色体末端結合が顕著に減少する。残存染色分体融合は、リーディング鎖合成によって形成されたテロメアのみが関与する。MRE11ヌクレアーゼ活性を欠く細胞は効率よくATMを活性化し、保護されていないテロメア部分に53BP1（別名TP53BP1）を動員するが、3′末端のテロメア突出部分（オーバーハング）はNHEJ介在性染色体融合を妨害し続けることは注目すべきである。MRE11ヌクレアーゼ活性を欠く状態で3′突出部分を保護するシェルタリンタンパク質を取り除くと、LIG4依存性染色体融合が起こるようになる。以上の結果は、MRN複合体が機能不全テロメアの感知に極めて重要な役割を果たすことを示しており、TRF2が存在しないとMRE11ヌクレアーゼ活性が3′テロメア突出部分を除去し、染色体融合を促進することを明らかにしている。MRE11はまた、新たに複製されたリーディング鎖テロメアを、5′鎖切除によりPOT1a-TPP1が結合した3′突出部分を形成することで、NHEJから保護している。 Full Text PDF 目次へ戻る
