Letter 生理：IFRD1を肺嚢胞性繊維症の肺疾患に対する変更遺伝子として同定 2009年4月23日 Nature 458, 7241 doi: 10.1038/nature07811 CFTRの変異によって起こる常染色体性劣性遺伝疾患である、嚢胞性繊維症の主な発病および死亡の原因は、肺疾患である。嚢胞性繊維症では、慢性感染および制御不全状態の好中球性炎症が、進行性の気道破壊を引き起こす。肺嚢胞性繊維症肺疾患の重症度はかなり遺伝性が強いが、CFTRの遺伝子型との関連性はない。今回我々は、変更遺伝子を同定するために、嚢胞性繊維症患者の1つのコホートにおいてゲノム全域にわたる一塩基多型のスキャンを行い、上位の候補について無関係なコホートでの追試を行った。この方法により、IFRD1を、肺嚢胞性繊維症の重症度の変更遺伝子として同定した。IFRD1は、ヒストンデアセチラーゼ依存性転写コレギュレーターであり、好中球の最終分化時に発現する。Ifrd1欠損マウスの好中球では、NF-κB p65のトランス活性化の減少に伴ってエフェクター機能が低下したが、マクロファージでは不変であった。in vivoでは、IFRD1の欠損によって気道からの細菌クリアランスの遅延が生じるが、炎症および疾患も減少する。これは、主として造血細胞でのIFRD1の発現の有無に依存する表現型、すなわち発現の欠損によって生じる表現型である。ヒトの場合は、IFRD1の多型は、好中球のエフェクター機能における変動と有意な相関がある。本研究の結果は、IFRD1が好中球のエフェクター機能を調節して、肺嚢胞性繊維症肺疾患の発症に影響を与えることを示している。 Full Text PDF 目次へ戻る
