Article 生化学：タンパク質相互作用特異性の設計により得られた選択的にbZIPに結合するペプチド 2009年4月16日 Nature 458, 7240 doi: 10.1038/nature07885 相互作用の特異性は、生物学的ネットワークに必須の特徴であり、タンパク質あるいは小分子試薬や治療薬に必要な性質でもある。タンパク質相互作用を特異的に変化あるいは阻害できれば、基礎および応用分子科学の進歩につながるだろう。相互作用特異性の評価あるいはモデリングには、多数の互いに競合する複合体を扱うことが必要で、これは計算論的にも実験的にも難しい問題である。本論文では、タンパク質相互作用の特異性を設計する計算論的枠組みを示し、これを用いてヒトの塩基性ロイシンジッパー（bZIP）転写因子群に特異的なペプチドパートナーを同定する。20個のbZIPファミリーのうち1つを除くすべてに対して、設計・合成されたリガンドの特性を、タンパク質マイクロアレイを用いて調べた。bZIPタンパク質群は配列および構造の類似性が高く、そのため、選んだ標的と特異的な結合を起こさせることが難しい。それにもかかわらず、がんタンパク質のc-Jun、c-Fos、c-Maf（それぞれ別名JUN、FOS、およびMAF）に結合するものなど、設計されたペプチドの多くが、ほかの19ファミリーすべてのメンバーよりも標的のほうに選択性を示した。総合すると、設計されたペプチドは広範囲にわたる相互作用プロファイルを示しており、ヒトbZIPはそれらに接近できる相互作用可能な空間を、ごくまばらにサンプリングしていることがわかる。我々の計算論的方法は、安定性と特異性の間のバランスを系統的に解析する方法となり、多くの型の構造予測スコア化関数との使用に適しているため、タンパク質設計の手法として広く有用と考えられる。 Full Text PDF 目次へ戻る
