Letter 生化学：脳受容体へのニコチンの結合には強い陽イオン-π相互作用が必要である 2009年3月26日 Nature 458, 7237 doi: 10.1038/nature07768 ニコチン中毒は、脳内のアセチルコリン（ACh）受容体へニコチンが高い親和性で結合することにより始まる。その最終的な結果として、世界中で喫煙に関連する死亡者は毎年400万人を超えており、先進国での阻止可能な死亡の最大の原因となっている。ストレス軽減、気晴らし、認識力改善などの中枢神経系への影響は、喫煙と強く関係している。しかし、もしニコチンが、筋肉にみられるACh受容体を脳のACh受容体と同程度の強さで活性化するとしたら、喫煙は耐えられないほどの、おそらくは致死的となる筋肉収縮を引き起こすだろう。ACh受容体についての薬理学的、機能的、および構造学的な詳しい研究にもかかわらず、筋肉のACh受容体と脳の受容体へのニコチンの作用が異なる基盤は、まだ明らかにされていない。今回我々は、ニコチン中毒の原因であると考えられている脳のα4β2受容体へのニコチンの高い親和性は、受容体の特定の芳香族アミノ酸TrpBへの強い陽イオン-π相互作用の結果であることを示す。対照的に、筋肉型ACh受容体へのニコチンの親和性が低いのは、脳と筋肉の受容体は重要なアミノ酸TrpBを含めて、直接の結合部位の残基は同じであるにもかかわらず、この重要な相互作用が欠如していることに主に起因している。同時に、TrpBの分子骨格を作っているカルボニル基とニコチンの間の水素結合が、神経の受容体では筋肉型受容体に比べて強化されている。α4β2と筋肉型受容体の違いを作り出すTrpBの近傍の点変異は、結合部位の形に影響しているらしく、これによって神経の受容体でニコチンがTrpBとより強く相互作用できるようになる。ACh受容体は、アルツハイマー病や統合失調症、パーキンソン病、禁煙、痛み、注意欠陥多動性障害、てんかん、自閉症、鬱の確立した治療標的である。今回の結果は、ニコチン中毒の化学上の謎を解くと同時に、ニコチン性受容体の特定のタイプを標的とする薬剤の開発努力への指針ともなる。 Full Text PDF 目次へ戻る
