Letter 生化学：RNAポリメラーゼ構造の局所的な再折りたたみによる転写の不活性化 2009年1月15日 Nature 457, 7227 doi: 10.1038/nature07510 抗生物質の構造学的研究は、構造に基づく合理的な薬物設計を可能にすることで医薬への近道を作るだけでなく、阻害剤の結合によって「動きが止まった」動的中間体のスナップショットが得られる可能性がある。myxopyroninは細菌のRNAポリメラーゼ（RNAP）を阻害するが、その反応機構は知られていない。今回我々は、myxopyronin Bのデスメチル誘導体であるdMyxと複合体を作った好熱菌Thermus thermophilus由来のRNAPホロ酵素の構造を報告する。dMyxは、転写バブル中のDNA鋳型と相互作用するRNAPクランプ頭部ドメインの奥深くにあるポケットに結合する。dMyxの結合は、β′-サブユニットのスイッチ2セグメントの再折りたたみを安定化し、その結果として、ほどけた鋳型DNA鎖に対する結合を間接的に危うくするか、あるいは直接的に鋳型と衝突する構造が生じることは注目すべきである。フットプリント法によるデータは同様に、抗生物質の結合はプロモーターDNA解離の核形成を阻害せず、活性部位へとDNA鎖がほどけていくのを阻害することを示している。したがって、myxopyronin類は、遺伝子の発現を制御する決定的な過程である、触媒前の転写開始複合体形成を標的とする抗生物質として構造的特徴が明らかになった、我々の知る限りで最初のものである。また、dMyxの作用を模倣するように設計されたスイッチ2の変異は、抗生物質の非存在下でプロモーター複合体に影響を及ぼす。まとめると我々の結果は、dMyxの作用の妥当と思われる機構と、転写開始部位近傍でのDNA解離の最終段階をコア酵素が仲介する開いた複合体形成の段階的経路を示し、また、抗生物質または制御因子への応答であるDNA結合の分子チェックポイントとして、スイッチ2が作用する可能性を示唆している。広く保存されたスイッチ2は、多数のサブユニットからなるすべてのRNAPで同じような役割をしているのかもしれない。 Full Text PDF 目次へ戻る
