Letter 細胞：異なる種類の染色体再配列が前立腺癌における発癌性ETS遺伝子の融合を引き起こす 2007年8月2日 Nature 448, 7153 doi: 10.1038/nature06024 最近我々は、アンドロゲン調節される遺伝子TMPRSS2の5′非翻訳領域とETS（E26 transformation-specific）ファミリーの遺伝子ERG、ETV1、ETV4の融合が、ほとんどの前立腺癌で繰り返し起こっていることを明らかにした。優勢を占めているのはTMPRSS2-ERGの融合であり、一方、TMPRSS2-ETV1の例は、ETV1の（かけ離れて）高い発現頻度から推定されるよりも少なかった。本論文では、ヒト前立腺腫瘍と前立腺癌細胞系列でETV1のかけ離れて高い発現が生じる機構について調べる。我々は、ETV1の発現がかけ離れて高い前立腺腫瘍で、これまで知られていなかった5′側の融合パートナーを同定した。その中には、前立腺特異的なアンドロゲン誘導性遺伝子（SLC45A3）、内在性レトロウイルス因子（HERV-K_22q11.23）、前立腺特異的なアンドロゲン抑制性遺伝子（C15orf21）、強い発現を示すハウスキーピング遺伝子（HNRPA2B1）の非翻訳領域が含まれている。ETV1の異常な活性化を調べるために、ETV1のかけ離れて高い発現を示す2種類の前立腺癌細胞系列LNCaPとMDA-PCa 2Bを同定した。別個の機構を介して、LNCaP細胞（cryptic insertion）とMDA-PCa 2B細胞（平衡転座）の両方で、ETV1遺伝子座（7p21）全体が14q13.3-14q21.1の1.5メガ塩基の前立腺特異的領域へと再配列していた。これらの再配列の共通因子はETV1の異常な発現亢進であるため、これをin vitroとin vivoで再現したところ、悪性化していない前立腺細胞とマウスの前立腺でETV1を過剰に発現させると悪性表現型を呈するようになることがわかった。異なる種類のETS遺伝子再配列が見つかったことで、前立腺癌では休止状態の癌遺伝子が、組織特異的に活性な遺伝子座や普遍的に活性な遺伝子座に並置されることで活性化されることが明らかになった。活性なゲノム調節因子の破壊が、発癌のさらに一般的な機構になっている可能性もある。また、アンドロゲン抑制性、あるいはアンドロゲン非感受性の5′融合パートナーが同定されたことは、進行性前立腺癌の抗アンドロゲン療法にも意味をもつ可能性がある。 Full Text PDF 目次へ戻る
