核で起こるさまざまな現象の動的な制御には、クロマチンの共有結合性修飾が密接にかかわっている。ヒストンH3のリシン4（H3K4）のメチル化は、ゲノムのユークロマチン領域との関連性が高いことから注目が集まっている。H3K4は、モノメチル化、ジメチル化、トリメチル化されることがある。トリメチル化H3K4（H3K4me3）は活性な遺伝子で見つかることが多く、これを転写活性化エフェクター分子が認識すると遺伝子発現が促進されると考えられている。今回、がん抑制タンパク質のING（inhibitor of growth）ファミリーのPHDドメインが、新しいメチル化H3K4エフェクタードメインであることを同定した。INGのPHDドメインは、H3K4me3とH3K4me2に対し特異的かつ極めて強力に結合するモジュールである。ING2は抑制性のヒストンデアセチラーゼ複合体mSin3a-HDAC1のサブユニットで、トリメチル化H3K4に高い親和性で結合する。DNAが損傷を受け、それに応じてINGのPHDドメインがH3K4me3を認識すると、増殖遺伝子のプロモーターに結合したmSin3a-HDAC1複合体が安定化される。この経路は、H3K4me3が活性な遺伝子を抑制する新しい仕組みである。またING2は遺伝子毒による損傷への細胞応答を調節するが、この機能はH3K4me3とING2の結合に強く依存する。これらの知見は、H3K4のトリメチル化が遺伝子の抑制と、おそらくはがんの抑制にも重要な役割を果たしていることを明らかにしている。
