Letter 医学：ミトコンドリア由来プロテアーゼOmiの活性消失に起因するmnd2変異マウスの神経筋疾患 2003年10月16日 Nature 425, 6959 doi: 10.1038/nature02052 運動ニューロンが変性を起こすmnd2変異マウスでは、筋肉消耗、神経変性、脾臓および胸腺の退縮が起こり、40日齢までに死亡する。線状体ニューロンの変性は、アストログリオーシスおよびミクログリアの活性化と共に3週齡頃に始まるが、他のニューロンの変性はそれよりもあとの段階で始まる。本論文では、mnd2変異は、核にコードされているミトコンドリア由来のセリンプロテアーゼOmi（別名HtrA2またはPrss25）のプロテアーゼドメインにあるSer276Cysのミスセンス変異であると同定する。Omiのプロテアーゼ活性は、mnd2マウスの細胞内では大きく低下するが、野生型Omi遺伝子を含む細菌人工染色体導入遺伝子で救済したマウスでは回復する。PDZドメインの欠失は、Ser276Cys変異を有する不活性型組換えOmiタンパク質に対するプロテアーゼ活性を部分的に回復させることから、この変異は活性中心ポケットへの基質の接近や結合を阻害することが示唆される。Omiプロテアーゼ活性の喪失は、ミトコンドリア膜の透過性変化を起こりやすくし、ストレス誘発細胞死に対するマウス胚繊維芽細胞の感受性を亢進させる。mnd2マウスの神経変性および若齢での死亡は、ミトコンドリア由来Omiプロテアーゼにおけるこの異常が原因である。 Full Text PDF 目次へ戻る
