Letter 生理：GSK-3αはアルツハイマー病のアミロイド‐βペプチド産生を調節する 2003年5月22日 Nature 423, 6938 doi: 10.1038/nature01640 アルツハイマー病には、アミロイド‐β（Aβ）ペプチドの形成および凝集の増大が伴う。Aβペプチドは、アミロイド前駆体タンパク質（APP）が、アスパルチルプロテアーゼBACEで触媒された後にプレセニリン依存性γ‐セクレターゼによって切断される連続的なタンパク質分解を受けることにより生じる。プレセニリンは、いずれもγ‐セクレターゼの機能に必要なニカストリン、APH-1、PEN-2と相互作用する。プレセニリンは、α‐カテニン、β‐カテニン、グリコーゲンシンターゼキナーゼ‐3β（GSK-3β）とも相互作用するが、γ‐セクレターゼ活性におけるこれらのタンパク質の機能的役割はよくわかっていない。本論文では、GSK-3の阻害物質である治療濃度のリチウムは、γ‐セクレターゼ関与段階でAPP切断に干渉することによりAβペプチドの形成を妨げるが、Notchのプロセシングを阻害しないことを報告する。重要な点は、リチウムが、APPを過剰産生するマウスの脳内におけるAβペプチドの蓄積も防ぐことである。このような状況におけるリチウムの標的は、APPの最大限のプロセシングに必要なGSK-3αである。GSK-3はまた、神経原繊維変化の主成分であるタウタンパク質もリン酸化するので、GSK-3αを阻害することは、アミロイド斑と神経原繊維変化の形成というアルツハイマー病の2つの病理学的特徴の両方を抑える新しい方法となる。 Full Text PDF 目次へ戻る
