アポトーシスは、プログラムされた細胞死の一形態であり、カスパーゼと呼ばれるアスパラギン酸特異的システインプロテアーゼ群によって調節が行われている。免疫系において、アポトーシスはリンパ球の増殖に対抗するように働き、ホメオスタシスのバランスを保つ。これにより、免疫系は病原体に対しては強力に反応するが自己免疫を回避することができる。CD95(Fas、Apo-1)受容体は、FADD (Fas-associated death domain)、カスパーゼ‐8、そしてカスパーゼ‐10タンパク質を細胞死誘導シグナル複合体に集合させることによって、リンパ球のアポトーシスを起こす。リンパ球のアポトーシスにおける欠陥、リンパ節症、脾腫および自己免疫を特徴とするヒトの疾患である自己免疫性リンパ球増殖症候群(ALPS)では、ほとんどの場合CD95、CD95リガンドもしくはカスパーゼ‐10のヘテロ接合性変異が起こっている。ALPSにおいてカスパーゼ-8の変異は記述されていないが、マウスではホモ接合性のカスパーゼ-8欠損は胎性致死を引き起こす。本論文で我々は、遺伝性のカスパーゼ‐8遺伝子欠損を伴うヒトの家系について調べた。ホモ接合性個体では、リンパ球のアポトーシスとホメオスタシスにおける欠陥が明らかであるが、ALPS発症者とは異なり、Tリンパ球、Bリンパ球そしてナチュラルキラー細胞の活性化にも欠陥が見られ、その結果として免疫不全症が起こる。従って、ヒトにおけるカスパーゼ‐8欠損は発生過程には影響を及ぼさない。またこのことは、出生後、カスパーゼ‐8がナイーブリンパ球の免疫活性化に関わっていることを示している。
