Letter 細胞：pVHLによるHIF-1αのヒドロキシプロリン認識の構造的基盤 2002年6月27日 Nature 417, 6892 doi: 10.1038/nature00767 低酸素誘導因子‐1（HIF-1）は、利用可能な酸素量に対する細胞および全身のホメオスタシス応答を制御する転写複合体である。HIF-1αは、αβヘテロ二量体複合体であるHIF-1のサブユニットで、酸素によって制御を受ける。HIF-1aは低酸素状態では安定であるが、酸素存在下ではヒッペル・リンダウ（VHL）腫瘍抑制遺伝子産物でE3ユビキチンリガーゼ複合体の成分でもあるユビキチン化複合体pVHLによるプロテアソーム分解の標的となる。pVHLによるHIF-1αの捕捉は、HIF-1α上の機能的に独立した2つの領域にある特定のプロリン残基がヒドロキシル化されることで調節される。VCB（pVHL、elongin CおよびB）と結合したヒドロキシル化HIF-1αペプチドを対象とした結晶構造解析と溶媒結合実験の結果、よく保存されたヒドロキシプロリン結合ポケットがpVHL内に1か所あることが判明した。埋もれた状態のヒドロキシプロリン基に対する水素結合は最適化されることから、ヒドロキシル化されたプロリン残基と未修飾のプロリン残基を厳密に区別することができる。以上のメカニズムは、低酸素状態における細胞応答を調節する治療薬を開発する上で新しい対象となる。 Full Text PDF 目次へ戻る
