小胞体（ER）ストレスに対する応答反応であるUPR（Unfolded Protein Response）は、小胞体におけるタンパク質折りたたみ処理能力と、負荷すなわち小胞体で処理すべきタンパク質量とを、うまく合わせる働きをする。酵母では、活性化されたIre1によってHAC1 mRNAがプロセシングされることにより、転写因子Hac1が合成され、UPRの活性化が起こることが明らかにされている。それに比して後生動物では、活性化IRE1による応答反応には不明の部分が多い。今回我々は、ire-1あるいは転写因子遺伝子xbp-1のどちらかの変異により、線虫Caenorhabditis elegansのUPRが抑制されることを報告する。哺乳類のXBP-1は免疫グロブリンの分泌と形質細胞の発生に不可欠であり、分泌細胞には高レベルのXBP-1mRNAが存在することが知られている。線虫とマウスのどちらにおいても、UPRの活性化によってXBP-1mRNAから短いイントロンがIRE1に依存してスプライシングされる。さらに小胞体ストレス下では、プロセシングされたこのマウスXBP-1mRNAがコードするタンパク質が蓄積するが、プロセシングを受けないmRNAがコードするタンパク質は蓄積しない。精製したマウスIRE1タンパク質は試験管内でXBP-1mRNAを生体内とまったく同じように切断するので、XBP-1mRNAがIRE1のエンドヌクレアーゼ活性の直接の標的であると考えられる。これらの知見は、高等真核生物においては小胞体の生理的負荷が、形質細胞への分化といった、分泌細胞への分化の発生上の決定を制御することを示唆している。
