Research press release


Nature Structural & Molecular Biology

Drug discovery: Crystal structure reveals interactions between the drug target of SARS-CoV-2 and its inhibitor

COVID-19治療薬の開発にとって有望な化合物として特定された化学療法薬「カルモフール」とSARS-CoV-2との間の分子相互作用が記述された結晶構造論文が、Nature Structural & Molecular Biology に掲載される。この新知見は、SARS-CoV-2に対する作用を強化したカルモフール誘導体の設計の基盤となる可能性がある。

SARS-CoV-2ウイルスの複製を阻止し、患者におけるウイルス感染の進行を止める薬物の探索が研究者によって進められており、以前、SARS-CoV-2のメインプロテアーゼ(Mpro)がこの種の治療薬の標的候補として特定されている。Mproは、ウイルス複製に関与する酵素である。これまでにHaitao Yangたちの研究チームは、1980年代以降に大腸がんの治療に用いられ、乳がん、胃がん、膀胱がんの治療に臨床上有益なことが示されている承認薬カルモフールの室内実験を行って、Mproを阻害できる化合物として突き止めた。しかし、カルモフールがMproを阻害する過程を分子レベルの詳細についてはよく分かっていなかった。

今回、Yangたちは、カルモフールに結合した状態のSARS-CoV-2 MproのX線結晶構造を示している。この構造から、カルモフールがSARS-CoV-2 Mproの触媒性システイン(Cys)残基 145を直接修飾することが明らかになった。このことと、Mproの結晶構造によって解明されたカルモフールとMproとの相互作用の詳細は、より強力なカルモフール誘導体の設計の基盤となる可能性がある。さらにYangたちは、Mproは全てのコロナウイルスで保存されている配列であることから、カルモフール、そしてカルモフールから開発される薬物が、広範なコロナウイルス感染症に効果があると考えられると結論している。

The molecular interactions between carmofur, a chemotherapy drug identified as a promising compound to develop treatments for COVID-19, and SARS-CoV-2 are described in a crystal structure paper published in Nature Structural & Molecular Biology. The findings could provide the basis for the design of carmofur derivatives that could be more potent in their action on SARS-CoV-2.

Researchers are searching for drugs that can prevent the SARS-CoV-2 virus from replicating, which would halt the progression of infection in patients. The SARS-CoV-2 main protease (Mpro), an enzyme involved in viral replication, has been identified as a potential target for this kind of treatment. Haitao Yang and colleagues previously identified carmofur, an approved drug that has been used to treat colorectal cancer since the 1980s and has shown clinical benefits in treating breast, gastric and bladder cancers, as one compound that can inhibit Mpro in laboratory experiments. However, the molecular details of how carmofur inhibits Mpro are unknown.

In this paper, the authors present the X-ray crystal structure of SARS-CoV-2 Mpro bound to carmofur. The structure reveals that the drug directly modifies the catalytic Cys145 element of SARS-CoV-2 Mpro. This, and further details of how the drug interacts with Mpro that are elucidated by the structure, could provide the basis for the design of more potent derivatives of carmofur. Additionally, the authors conclude that, since Mpro is a sequence that remains conserved across all coronaviruses, carmofur—and drugs developed from it—may be effective against a broad spectrum of coronavirus infections.

doi: 10.1038/s41594-020-0440-6

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