Research Abstract

宿主SHP1ホスファターゼはピロリ菌(Helicobacter pylori)CagAの発がん活性に対抗するが、その発現はエプスタイン・バーウイルスにより抑制されうる

Host SHP1 phosphatase antagonizes Helicobacter pylori CagA and can be downregulated by Epstein–Barr virus

2016年3月14日 Nature Microbiology 1 : 16026 doi: 10.1038/nmicrobiol.2016.26

宿主SHP1ホスファターゼはピロリ菌(<i>Helicobacter pylori</i>)CagAの発がん活性に対抗するが、その発現はエプスタイン・バーウイルスにより抑制されうる
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全てではないが大多数の胃がんは、cagA陽性ピロリ菌(Helicobacter pylori)株の胃粘膜慢性感染を基盤に発症する。約10%の胃がん症例では、ピロリ菌に加え、エプスタイン・バーウイルス(EBV)ががん細胞に感染している。cagA遺伝子にコードされるCagAタンパク質は、IV型分泌機構を介して胃上皮細胞内に送り込まれた後、初期にはSrcファミリーキナーゼ(SFK)により、その後はc-AblキナーゼによりGlu-Pro-Ile-Tyr-Ala(EPIYA)モチーフがチロシンリン酸化を受ける。チロシンリン酸化されたCagAは、発がん促進的に働くタンパク質チロシンホスファターゼSHP2と結合し、そのホスファターゼ活性を脱制御することで、胃がんの発症に重要な役割を担うと考えられている。本研究では、SHP2のホモログであるSHP1が、EPIYAモチーフとは無関係にCagAと相互作用することを明らかにする。この相互作用によりホスファターゼ活性が増強したSHP1は、EPIYAモチーフを脱リン酸化することでCagAの発がん活性を減弱させる。in vitroで胃上皮細胞にEBVを感染させると、SHP1遺伝子のプロモーターの強いメチル化が誘導され、このメチル化によるSHP1発現のエピジェネティックな抑制を介して、リン酸化依存的なCagAの発がん活性が増強する。EBV陽性胃がん患者から摘出したがん組織においても、SHP1遺伝子プロモーターの過剰メチル化ならびにSHP1発現の低下が認められる。本研究成果から、SHP1がこれまで追い求められていたCagAを抑制するホスファターゼであることが明らかになった。SHP1の発現抑制によるピロリ菌がんタンパク質CagAの活性増強が、EBV陽性胃がんの発症にも寄与する可能性が考えられる。

Priya Saju, Naoko Murata-Kamiya, Takeru Hayashi, Yoshie Senda, Lisa Nagase, Saori Noda, Keisuke Matsusaka, Sayaka Funata, Akiko Kunita, Masayuki Urabe, Yasuyuki Seto, Masashi Fukayama, Atsushi Kaneda & Masanori Hatakeyama

Corresponding Author

畠山 昌則
東京大学大学院医学系研究科 微生物学研究室

Most if not all gastric cancers are associated with chronic infection of the stomach mucosa with Helicobacter pylori cagA-positive strains. Approximately 10% of gastric cancers also harbour Epstein–Barr virus (EBV) in the cancer cells, the cagA-encoded CagA protein undergoes tyrosine phosphorylation on the Glu–Pro–Ile–Tyr–Ala (EPIYA) motifs initially by Src family kinases (SFKs) and then by c-Abl. Tyrosine-phosphorylated CagA binds to the pro-oncogenic protein tyrosine phosphatase SHP2 and thereby deregulates the phosphatase activity, which has been considered to play an important role in gastric carcinogenesis. Here we show that the SHP2 homologue SHP1 interacts with CagA independently of the EPIYA motif. The interaction potentiates the phosphatase activity of SHP1 that dampens the oncogenic action of CagA by dephosphorylating the CagA EPIYA motifs. In vitro infection of gastric epithelial cells with EBV induces SHP1 promoter hypermethylation, which strengthens phosphorylation-dependent CagA action via epigenetic downregulation of SHP1 expression. Clinical specimens of EBV-positive gastric cancers also exhibit SHP1 hypermethylation with reduced SHP1 expression. The results reveal that SHP1 is the long-sought phosphatase that can antagonize CagA. Augmented H. pylori CagA activity, via SHP1 inhibition, might also contribute to the development of EBV-positive gastric cancer.

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