Research press release

一にも二にも場所、場所、場所

Nature Medicine

Location, location, location

脳の興奮活動を阻害する薬がハンチントン病(HD)の経過を改善するか悪化させるかは、その薬の標的がニューロンのどこに位置しているかによって変わるという。この発見は、ハンチントン病の新しい治療法につながるかもしれない。

HDは、脳の線条体という領域(運動の計画と実行に重要な役割を果たす)のニューロンの死を特徴とする病気である。この病気はハンチンチンというタンパク質をコードする遺伝子の変異が原因で起こり、ニューロン中にハンチンチン凝集体が形成される。ただし、この凝集体は病気の初期にはニューロンを守る役割をしている可能性がある。

S Liptonたちは、HDと観察される脳の過剰な興奮活動、ハンチンチン凝集体形成のつながりに着目し、変異型ハンチンチンを発現するマウスを用いて、メマンチンという薬を量をさまざまに変えて投与してニューロンに与える作用を調べた。このメマンチンは脳の主な興奮性受容体の1つで、特に重要なNMDA受容体を阻害する。

すると、低用量のメマンチンはシナプス外部にあるNMDA受容体を阻害し、マウスのHDの重症度、すなわちニューロンの死や行動障害を軽減することがわかった。対照的に、高用量のメマンチンはシナプスとシナプス外部両方のNMDA受容体を阻害し、ハンチンチン凝集体の数を減らし、HDを悪化させることが判明した。

またLiptonたちは、NMDA受容体の活性化が凝集体の形成とニューロンの生存につながるか、凝集体の分解とニューロンの死につながるかは、ニューロン上でのNMDA受容体の位置によって決まることを立証した。重要なことだが、メマンチンは既にアルツハイマー病患者の治療に用いられているので、細胞の特定の位置にあるNMDA受容体だけを標的にするようその投与量を細かく調整すれば、ハンチントン病の治療にも役立つ可能性がある。

A drug that inhibits excitatory activity in the brain can either improve or worsen the progression of Huntington's disease (HD) depending on where on neurons its targets are located. The finding, published online this week in Nature Medicine, may offer a new therapeutic approach towards Huntington's disease.

HD is a condition characterized by neuronal death in the brain region termed striatum ― which plays an important role in planning and executing movement. The disease is caused by mutations in the gene encoding the protein huntingtin, and results in the formation of huntingtin aggregates in the affected neurons; these aggregates may have a protective role early in the disease.

Stuart Lipton and his colleagues looked at the link between HD, the excessive excitatory brain activity observed, and the huntingtin aggregate formation. Using mice that express mutant forms of huntingtin, the team tested the effect on neurons of different doses of the drug memantine on neurons. This drug inhibits the NMDA receptors in the brain, which are a key subtype of the main excitatory receptors in the brain.

They found that a low dose of memantine blocked NMDA receptors found outside of the synapse ― and therefore reduced the severity of HD in the mice ― such as neuronal death and behavioral deficits. By contrast, the scientists found, that a high dose of memantine that blocked NMDA receptors found on both the synapse and outside of the synapse decreased the number of huntingtin clumps and in fact worsened the disease.

Lipton and colleagues also established that the location of NMDA receptors on the neuron determines whether their activation will lead to aggregate formation and neuronal survival or to aggregate dissolution and neuronal death. Importantly, memantine is already used in the clinic to treat patients with Alzheimer's disease, therefore tinkering with its dose to only target NMDA receptors in certain cellular locations may help with Huntington's treatment.

doi: 10.1038/nm.2056

「Nature 関連誌注目のハイライト」は、ネイチャー広報部門が報道関係者向けに作成したリリースを翻訳したものです。より正確かつ詳細な情報が必要な場合には、必ず原著論文をご覧ください。

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