Research press release

白血病の治療抵抗性の原因となる変異を解明

Nature Medicine

Understanding treatment resistance-causing mutations in leukemias

急性リンパ性白血病(ALL)がどのようなしくみで再発し、化学療法に対する抵抗性を獲得するかを説明できる酵素レベルの機構が明らかになった。

ALLの標準治療はヌクレオシド類似体投与で、これがDNA合成を混乱させ、DNA損傷と腫瘍細胞の細胞死を引き起こす。患者の約90%は最初に寛解を見るが、その後かなりの割合で病気が再燃し、この種のヌクレオシド類似体薬に反応しなくなる。

Adolfo Ferrandoたちは、化学療法抵抗性の患者から得たDNAコード配列を最新のシークエンシング技術を利用して調べ、ALL細胞の細胞質5′-ヌクレオチダーゼII(NT5C2)遺伝子に新たに変異が生じているのを突き止めた。この遺伝子は、ヌクレオシドやヌクレオシド類似体薬の代謝にかかわる酵素をコードしている。その結果生じた変異酵素はこれらの化学療法薬を不活性化する能力が上昇していることから、ALL細胞は化学療法に対抗して自身のヌクレオシド代謝系をつくり直せることが判明した。

別のタイプのヌクレオシド類似体薬があって変異NT5C2の作用を受けないので、これを処方に取り入れれば、このような変異をもつALL患者でも病気の再燃を妨げられるかもしれない。

An enzyme-based mechanism that explains how acute lymphoblastic leukemias (ALLs) relapse and develop resistance to chemotherapy is reported in a study published online this week in Nature Medicine.

The standard therapy for ALL is treatment with nucleoside analogs which disrupt DNA synthesis, causing DNA lesions and tumor cell death. Although about 90% of patients show an initial remission of the disease, a substantial proportion of them relapse and stop responding to these drugs.

Adolfo Ferrando and colleagues interrogate the coding DNA from chemotherapy-resistant patients using last generation sequencing technology and identify newly arising mutations in the cytosolic 5’-nucleotidase II (NT5C2) gene in ALL cells. This gene encodes an enzyme involved in the metabolism of nucleosides and nucleoside-analog drugs. The resulting mutant enzyme exhibits increased capacity to inactivate these chemotherapeutics, proving that ALL cells can genetically re-wire their nucleotide metabolism to counteract chemotherapy.

As another class of nucleoside analogs remained resistant to the activity of mutant NT5C2, its increased incorporation into treatment regimens could impede the relapse of patients with these mutations.

doi: 10.1038/nm.3078

「Nature 関連誌注目のハイライト」は、ネイチャー広報部門が報道関係者向けに作成したリリースを翻訳したものです。より正確かつ詳細な情報が必要な場合には、必ず原著論文をご覧ください。

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