がん治療／PARP阻害剤：SF3B1のホットスポット変異により複製ストレス応答の異常が誘発されてPARP阻害に感受性になる

SF3B1のホットスポット変異は、いくつかのタイプの腫瘍では予後不良に関連しており、カノニカルなスプライシングの全体的な破壊につながる。本論文では、合成致死を指標にした薬剤スクリーニングにより、SF3B1変異型（SF3B1^MUT）細胞は、ホットスポット変異や腫瘍部位には依存せずに、ポリ（ADP-リボース）ポリメラーゼ阻害剤（PARPi）に選択的感受性を示すことを報告する。SF3B1^MUT細胞は、PARPiが誘導する複製ストレスに対する異常な応答を示す。この異常はCINP（cyclin-dependent kinase 2 interacting protein）の発現減少を介して起こり、複製フォークの起点発火の増加とリン酸化CHK1（pCHK1、S317）誘導の喪失につながる。この結果、その後のDNA複製中間体の解消が起こらず、細胞周期のG₂/M期での停止がもたらされる。これらの異常は、CINPの過剰発現によって救済され、また、ATM（ataxia-telangiectasia mutated）阻害とPARP阻害を組み合わせて用いるとさらなる細胞死の標的となる。in vivoでは、PARPiは複数のSF3B1^MUTがんモデルにおいて顕著な抗腫瘍効果を生じ、腫瘍の遠隔転移を抑制する。これらのデータは、バイオマーカーに基づいて行う、相同組換え能のある患者集団におけるPARPiの臨床効果を調べる試験の理論的根拠になる。