スプライシング：SpliceVaultはバリアントに関連するスプライシングの誤りを正確に予測する

必須スプライス部位のバリアントはmRNAのスプライシングに変化を起こすことが確実と考えられているが、そのバリアントがエキソンスキッピングを引き起こすのか、潜在的スプライス部位が活性化するのか、あるいは複数の事象が発生するのかを確実に予測する方法はなく、バリアントの病因性の臨床的な解釈を非常に複雑なものにしている。本論文では、33万5663の参照試料のRNA-seq（RNA塩基配列決定）において、アノテーションされていないスプライシング事象の順位付けを行い、最もよく見られる4つの事象（300K-RNA Top-4）を選んだ。驚くことにこれを用いると、92％の感度でバリアントに関連するスプライシングの誤りがどんなものであるかを予測できる。この300K-RNA Top-4事象は、RNA検査を受けた140の臨床症例について、96％のエキソンスキッピング事象と86％の潜在的スプライス部位を正確に検出したことから、SpliceAIよりも高い感度と陽性的中率であることが分かった。特に、RNAを再解析した結果、この経験的予測方法の開発以前に検査されたいくつかの臨床症例では、300K-RNA Top-4事象が見逃されていることが分かった。一言でまとめれば、RNA-seqデータのスプライス部位周辺で生じる誤スプライシング事象は、スプライス部位バリアントによって活性化される可能性が最も高い。ユーザーは、SpliceVaultのウェブポータルから300K-RNAに簡単にアクセスでき、スプライス部位バリアントの解釈や分類についての情報を得ることができる。