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リンパ増殖性疾患:CCL22変異は微小環境クロストークを脱調節してナチュラルキラー細胞のリンパ増殖性疾患を進行させる

Nature Genetics 54, 5 doi: 10.1038/s41588-022-01059-2

ナチュラルキラー細胞の慢性リンパ増殖性疾患(CLPD-NK)は、ナチュラルキラー(NK)細胞のクローン増殖を特徴とするが、その根底にある遺伝学的機構については完全には分かっていない。本研究では、CLPD-NKというサブセットを区別する特徴として、ケモカイン遺伝子であるCCL22の体細胞変異を報告する。CCL22の変異は、高度に保存された残基に豊富に見られ、STAT3変異とは相互排他的であり、正常なCD16dim/CD56bright NK細胞に似た遺伝子発現プログラムを伴っていた。機構的には、これらの変異は、βアレスチンの誘導障害を介してCCL22とCCR4に対するGタンパク質共役型受容体(GPCR)の内在化を減少させることで、リガンドバイアス型ケモカイン受容体シグナル伝達を引き起こす。この結果として、in vitroでの細胞走化性の上昇、造血微小環境との双方向クロストーク、ヒトIL-15トランスジェニックマウスにおけるin vivoでのNK細胞増殖の亢進が起こる。CCL22の体細胞変異から腫瘍形成の独特な機構が明らかになり、この機構ではケモカインの機能獲得変異によって、バイアス型GPCRシグナル伝達と微小環境クロストークの調節異常を介して腫瘍形成が促進される。

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