Research press release

アルコール性肝硬変のリスクに関連する遺伝子バリアント

Nature Genetics

Genetic risk variants for alcohol-related liver scarring

大量飲酒者が肝硬変を発症するリスクが高いことに関連する遺伝子バリアントが見つかった。アルコール性肝硬変と非アルコール性脂肪肝に共通の遺伝的なリスク因子があることも明らかになった。

大量飲酒者の肝臓にはたいてい脂肪が蓄積されるが、そのうち肝硬変を発症するのはわずかで、アルコール乱用者の10~15%だ。アルコールの乱用による肝硬変の発症リスクに遺伝子が関与していることが過去の研究で明らかになっているが、これまでに同定されているのは、PNPLA3遺伝子に存在するバリアント1つしかない。

今回、Felix Stickelたちは、ヨーロッパ系の人々(ドイツ人、英国人、ベルギー人)を対象に全ゲノム関連解析を実施し、肝硬変を発症した長期の大量飲酒者(712人)と肝臓障害所見のない長期の大量飲酒者(1,426人)の遺伝学的な差異を比較した。さらに、得られた解析結果を、別の肝硬変の患者(1,148人)と肝硬変にかかっていない人(922人)で確認し、再現性が得られた。すなわち、PNPLA3遺伝子に存在するバリアントが肝硬変の発症リスクを高めることが確認され、新たに2つの遺伝子(MBOAT7TM6SF2)に肝硬変のリスクバリアントが同定された。これら3つの遺伝子は、全て脂肪の代謝に関係しており、この経路がアルコール性肝硬変の発症に重要なことが示唆されている。

今回の研究で見つかった感受性遺伝子は、アルコール依存症に関連する遺伝子とは直接は関係せず、非アルコール性脂肪肝の感受性遺伝子と重なっている。Stickelたちは、こうしたリスク遺伝子は、アルコール性肝硬変と非アルコール性脂肪肝の両方の治療標的となる可能性があり、標的治療介入の対象となる高リスク集団を特定するためにも利用できると考えている。

New genetic variants associated with an increased risk for heavy drinkers to develop cirrhosis, or scarring of the liver, are reported in a study published online this week in Nature Genetics. The study finds that alcohol-related cirrhosis and fatty liver disease not caused by alcohol share genetic risk factors.

A build-up of fat in the liver occurs in most heavy drinkers, but cirrhosis develops in only 10-15% of alcohol misusers. Previous studies have found that genetics has a role in the risk of developing cirrhosis from alcohol misuse, but only one genetic risk variant, in the gene PNPLA3, has been identified so far.

Felix Stickel and colleagues performed a genome-wide association study in individuals of European descent (from Germany, UK and Belgium), comparing genetic variation between 712 long-term heavy drinkers with cirrhosis and 1,426 long-term heavy drinkers without any evidence of liver damage, with replication of their results in a further 1,148 individuals with cirrhosis and 922 without. They confirm that variants in PNPLA3 confer an increased risk of developing cirrhosis and identify risk variants in two new genes: MBOAT7 and TM6SF2. All three genes are involved in the processing of fats, suggesting that this pathway is important in the development of alcohol-related cirrhosis.

Although the susceptibility genes found in this study are not directly related to genes involved in alcohol dependence, they do overlap with susceptibility genes for non-alcoholic fatty liver disease. The authors suggest that the risk-associated genes may be therapeutic targets in both disorders and could also be used to identify high-risk populations for targeted intervention.

doi: 10.1038/ng.3417

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