TP53変異：一細胞マルチオミクス解析により、慢性炎症がTP53変異型白血病の進化におけるドライバーであることが明らかになる

TP53（tumor protein 53）変異によるクローン進化とそれに続く形質転換の遺伝的および非遺伝的な決定要因を理解することは、合理的な治療戦略の設計に向けた重要な作業である。本論文では、骨髄増殖性腫瘍の患者の中でTP53変異型二次性急性骨髄性白血病（sAML）への形質転換が起きた人について、造血幹・前駆細胞（HSPC）の一細胞マルチオミクス解析を対立遺伝子分解能レベルで行った。これらの全ての患者は形質転換時において、TP53に「マルチヒット」変異を持つHSPCクローンが優勢であることが示され、また独立したコホートにおいて、白血病幹細胞の転写シグネチャーが、TP53変異型AMLおよびTP53野生型AMLの両方の有害転帰を強力に予測した。連続的に採取した試料、マルチヒット前段階のTP53ヘテロ接合クローン、in vivoでの撹乱の解析から、これまで認識されていなかった慢性炎症の影響が実証された。すなわち慢性炎症によって、TP53野生型HSPCが抑制され、TP53変異型細胞の適応度に優位性がもたらされ、遺伝的進化が促進された。我々の知見は、TP53変異型白血病のリスク層別化、早期発見、治療戦略の開発を促すものであり、これは他タイプのがんにも広く関係する。