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ZDHHC8をコードする遺伝子が統合失調症のリスクに寄与するという証拠

Nature Genetics 36, 7 doi: 10.1038/ng1375

統合失調症感受性に関連する染色体22q11上の1.5Mbの遺伝子座全体に分布する72の一塩基多型 (SNP)の比較的高密度な遺伝地図を使用して、我々はこれまでに、常にこの疾患に関連していた2つの小領域を同定した。遠位側の小領域において、我々は、6つの既知遺伝子を含む80kbのハプロタイプブロックに分布する5つの隣接するSNPに関連シグナルを検出した。これら5つのSNPの1つであるrs175174は、我々が調べた72すべてのSNPに最も強い関連を示した。本論文で我々は、rs175174が、膜貫通型パルミトイルトランスフェラーゼをコードすると推定される遺伝子ZDHHC8のイントロン4の保持を調節することによって、完全に機能的な転写産物のレベルを制御することを示す。Zdhhc8ノックアウトマウスにおいては、プレパルス抑制における雌雄二型性の障害、新規環境における探索行動の遺伝子量依存的な低下、精神作用薬ジゾシルピン (MK801)の歩行運動刺激効果に対する感受性の低下が認められる。SNP rs175174は、統合失調症患者の性別間で伝達のゆがみに差を示す。我々の結果は、神経タンパク質のパルミチン酸塩修飾の異常と染色体22q11の微小欠失に関連する精神医学的な表現型の間に予期せぬ関係があることを示す。

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