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効く薬がない「究極の耐性菌」の恐怖

Nature ダイジェスト Vol. 10 No. 10 | doi : 10.1038/ndigest.2013.131022

原文:Nature (2013-07-25) | doi: 10.1038/499394a | The last resort

Maryn McKenna

科学や医学の進歩と経済的繁栄や社会保障制度などのおかげで、人類は多くの感染症を実際に克服してきた。 それゆえ、災いが不可避的にやってくるというような黙示録的な表現を保健当局者が使うことはない。ところが、今最後の砦となっている強力な「カルバペネム系抗生物質」に対して、一部の細菌が耐性を獲得し始めており、恐怖を感じながらの監視体制がとられている。

Credit: Nicolas Loran/Getty Images

公衆衛生当局のお偉方は、黙示録的な言い回しを避けるのが普通である。それゆえ、2013年3月に英国と米国の保健衛生当局のトップが、迫りくる「保健衛生の悪夢」や「破滅的な脅威」について相次いで警告を発したことは、事態がそれだけ深刻であることをうかがわせている。

彼らは、カルバペネム耐性腸内細菌(carbapenem-resistant Enterobacteriaceae: CRE)という、ほとんど知られていない抗生物質耐性菌が急増していると説明した。英国主席医務官であるSally Daviesは、CREはテロに匹敵する深刻な脅威であると言い(Nature 495,141; 2013参照)、米国疾病対策センター(CDC、ジョージア州アトランタ)の所長であるThomas Friedenは、「我々は極めて深刻な問題に直面しており、警報を発する必要があります」と呼びかけた。

彼らの不吉な言葉に誇張はない。CREは、膀胱、肺、血液の感染症を引き起こし、患者はやがて致命的な敗血症性ショックに至る。最終手段とされているカルバペネム系抗生物質を含め、ほとんど全ての抗生物質が、CREには無効である。CREに感染した患者の半数近くが死亡する。米国では、全ての病院の4%、長期間の集中治療を行う病院の18%でCREが見つかっている。英国で行われたある分析では、抗生物質の効果がなくなれば、人工股関節置換術のような日常的な手術でさえ、6人に1人の患者が死亡することになるかもしれないと予想されている1

悔いの残る見落とし

一般市民は、抗生物質耐性菌に関するニュースを耳にしても、ほとんど関心を示さない。DaviesとFriedenの言葉は、こうした無関心を打破することを目的としていた。しかし、観察眼の鋭い人なら、彼らの言葉に憤慨がにじみ出ていることに気付いただろう。CREが最初に単離されたのは15年近く前のことだったが、つい最近まで公衆衛生の優先事項とされておらず、医師たちはその脅威を十分には認識していなかった。事態の推移を見てきた人々は、CREの脅威から患者を守り、CREがまだ現れていない病院を守る方法について、研究者と医療従事者が教訓とするべき点がいくつかあると言う。

CDCの疫学専門医Alexander Kallenは、「介入を行い、CREが広まるのを防ぐのに遅きに失するということはありません」と言うが、彼自身、多くの場所ではすでにCREを制圧できないところまで来ていることを認めている。

カルバペネム耐性腸内細菌(CRE)について語る際のキーワードは「後知恵」だ。そもそも、最初の発見も、後から気付いたものだった。2000年に、CDCの研究者たちは集中治療抗菌薬耐性疫学調査(ICARE)プログラムの分析を精力的に進めていた。これは、集中治療室で見られる異常な薬剤耐性因子をモニターする調査プログラムで、6年前から実施されていた。科学者たちは、このプログラムで採取され、長らく分析を待っていた生物検体から、腸内細菌科のある細菌を単離した。それは、集中治療室での感染症の一般的な原因となる肺炎桿菌Klebsiella pneumoniaeで、1996年に米国ノースカロライナ州のある病院の患者から採取されたものだった2。この肺炎桿菌は、1980年代に開発された強力な広域スペクトル抗生物質であるカルバペネム系抗生物質に対して弱い耐性を示した。

抗生物質は、使用が始まって間もない頃から、耐性菌の問題を抱えていた。ペニシリンの発見者であるAlexander Flemingは、1945年にノーベル賞を受賞したとき、耐性菌が出現する可能性について警告した。このことを知った医師たちは、最も効果の高い薬剤はできるだけ使わないようにしてきた。おかげで、強力な抗生物質であるバンコマイシンは、耐性菌が現れるまで30年も時間をかせぐことができた。研究者たちは、同じように慎重に使用していけば、最終手段とされているカルバペネム系抗生物質なども数十年は有効だろうと考えていた。

その予想を覆したのが、ノースカロライナ州で単離された肺炎桿菌株だった。この細菌は、カルバペネム系抗生物質を分解する酵素を産生しており、酵素は肺炎桿菌カルバペネマーゼ(Klebsiella pneumoniae carbapenemase:KPC)と命名された。さらに、KPCをコードする遺伝子は、プラスミドというDNA断片上に載っていた。プラスミドは細菌から細菌へと容易に移動することができる。カルバペネム耐性が生じていたのだ。

けれども当初、細菌学者たちは、KPCを産生するカルバペネム耐性腸内細菌は単独で現れたのだろうと考えた。CDCの抗菌薬耐性局の副局長である細菌学者のJean Patelは、当時のCDCスタッフは、問題の検体が4年も前に採取されたもので、それ以外の検体を分析しても同じ耐性菌が単離されなかったことに安心してしまったと言う。「耐性菌探しに興味がなかったということではありません」とPatelは言う。「ただ、自分たちは耐性菌を単離できるシステムを持っていて、システムはうまく機能しているので、耐性菌が現れれば気が付くはずだと信じ込んでいたのです」。

しかし、CDCの調査プログラムには限界があった。調査対象となったのは約6000の該当病院のうち41カ所だけで、検体の採集ペースに比べて分析は大幅に遅れていた。だから、カルバペネム耐性菌が再び現れたときに、人々がそれに気付くまでに何年もかかってしまったのである。

ニューヨークに現れた耐性菌

ニューヨーク州立大学ダウンステート医療センター(米国ブルックリン)は、ニューヨーク市内の最貧地区の患者を受け入れているため、保健衛生に関する不吉な傾向が最初に表面化するケースが少なくない。同センターはCDCのICAREプログラムには組み込まれていなかったが、ここの医師たちは、新たな感染症の脅威に備えるために独自に細菌調査を進めていた。2003年、同センターの細菌検査室と、近隣の協力病院の細菌研究室による調査結果をまとめたところ、ニューヨーク市の医師たちに見えていなかった事実が明らかになった。それまでの6年間に、部分的にカルバペネム耐性を持つ肺炎桿菌による感染症と診断された患者が数人いたのだ。患者は7つの病院に散らばっていた。「発生頻度が低かったので、監視の目を擦り抜けてしまっていたのです」と、同センターの医学研究者John Qualeは言う。「ちょうど私たちが発見した頃から、爆発的に広まり始めたのです」。

感染症は、極めて深刻だった。ブルックリンのある病院での流行では、感染した19人の患者のうち9人が死亡した。別の病院では、厳しい感染管理体制を敷いていたにもかかわらず、最初は2人だった感染者が、わずか半年のうちに30人以上にまで増えてしまった。この肺炎桿菌は、マンハッタン島の北端のハーレム病院から、アッパーイーストサイドのマウントサイナイ病院へ、さらには南のグリニッジビレッジのセントビンセント病院へと、ニューヨーク市全域に広まった。セントビンセント病院では、医師たちが思いつくかぎりの薬剤を使用したにもかかわらず、1人の患者が肺炎桿菌感染症で死亡した。

耐性菌株がこれほど急速に広まった理由の1つに、検出が困難だったことがある。臨床微生物検査室の多くは、今日では、どの薬剤が有効であるかを見極めるために手間暇かけて細菌を培養するようなことはしておらず、段階的に希釈した薬剤に細菌をさらす自動機器を使って、数時間で結果を出している。けれどもQualeらは、こうした薬剤感受性試験の結果には曖昧な点があり、その患者には効果のない投与量や効果のない薬剤が選択されている場合があることを明らかにした。感染症が制圧されなかったため、耐性菌株は広まり続けることができた。2007年には、ニューヨーク市内で検出される肺炎桿菌の21%がカルバペネム耐性プラスミドを持つようになっていた。米国内の他の地域では、このプラスミドを持つ肺炎桿菌の割合は平均5%だった3

CREの急速な広まりは、この細菌がそれぞれの場所で独立に生じたのではなく、人から人へと広まったことを示唆していた。その可能性は大いにあった。肺炎桿菌を含む腸内細菌は腸内に生息していて、無症候性患者によって容易に運ばれる。患者が下痢をしている場合(集中治療室に収容されている患者は薬剤の投与により下痢をすることが多い)、感染性細菌は遠くまで広まり、病院内の機器や病院内外の介護者の手を汚染する。だから、CREが地下鉄に乗ってブルックリンからマンハッタンに到達する様子を想像するのは容易だった。とはいえ、CREがどこまで広まったかが明らかになるには、さらに数年の時間と、はるかに大規模な流行が起こる必要があった(「耐性菌の広がり」参照)。

中東へ飛び火

2005年末、スーラスキー医療センター(イスラエル・テルアビブ)で、1人の患者が、ニューヨーク市の耐性菌株と非常に近いKPC陽性菌に感染していると診断された。それから数カ月もしないうちに、CRE感染症は同病院内で猛威を振るい、さらには、小規模で緊密に組織されているイスラエルの医療システム全体を巻き込んだ。2007年3月には、イスラエル全土で1275人の患者が確認された4。患者は、病院、養護施設、透析クリニック、リハビリセンターのネットワークの全体に分布していた。

KPC陽性菌の流行が始まったときにスーラスキー医療センターの感染管理医だったMitchell Schwaberは、イスラエルには急性期治療用のベッドが不足していると指摘する。「1人の患者の(特に内科からの)退院が決まるたびに、急性期治療施設から長期介護施設への移動や、病院内または病院間の移動など、多くの動きが生じるのです」。

イスラエル保健省は国を挙げてCRE対策に取り組むために委員会を組織し、Schwaberがその委員長に就任した。委員会は全国の医療機関に、毎日電子メールで調査報告書を提出するよう指示し、予防措置として、CRE患者専用の病棟、機器、看護師を含め、厳格な隔離体制を組織した。これらに加えて、抜き打ち検査や検査室の強制的な評価も行い、新たな感染が始まる場所を突き止めようとした。

努力の甲斐あって、イスラエルで急激に広まっていたCREは、2008年中頃には減少に転じた。しかし、病原体が海外に運ばれるのを阻止するには、感染症の制御に乗り出す時期が遅過ぎた。イスラエルの患者や医師や看護師たちは、KPC酵素を持つ細菌を、イタリア、コロンビア、英国などに運んでしまった。

新たな耐性菌とその対応

2008年1月、スウェーデンの病院に入院していた59歳の男性から採取した検体の尿培養から、カルバペネム系抗生物質を含む複数の薬剤への耐性を示す肺炎桿菌株が発見された5。しかし、この細菌は、肺炎桿菌カルバペネマーゼ(KPC)ではなくメタロ-β-ラクタマーゼという酵素を使って抗生物質を無効にしていた。それから3年もしないうちに、この酵素を持つ細菌が関与する症例が英国と米国で相次いで見つかった。即座に警報が発せられた。この酵素を持つ細菌は、KPCを持つ肺炎桿菌に比べてカルバペネム耐性が強いだけでなく、大腸菌など、肺炎桿菌以外の腸内細菌も含まれていたからだ。

当初、新しい耐性因子を持つ細菌に感染した人々の大半が、医療ツーリズムや外国滞在中に必要になった治療を通じて、インドの診療所と何らかの関係を持っていた。医師たちは分類学の慣例に従い、最初に発見されたスウェーデン人患者が細菌に感染したと考えられる場所にちなんで、この新しい酵素をニューデリー・メタロ-β-ラクタマーゼ(New Delhi metallo-β-lactamase:NDM)と命名した。

このことが予想外の論争を引き起こした。インドのマスコミと国会が、この名称はインドの医療ツーリズム業界に汚名を着せるものであると非難したのだ。しかし、NDMを最初に発見した研究チームによるさらなる研究は、この酵素を持つ細菌が南アジアの下水と都市用水に存在していることを確認して6、インドの人々をさらに激怒させることになった。(Nature http://doi.org/dgcs33; 2011参照)。

この論争が、NDMの本来の重要性を見えにくくした。NDMの発見は、新たな耐性機構が出現しただけでなく、カルバペネム耐性腸内細菌が病院の外でも猛威を振るい始めたことを意味していた。

研究者たちは、NDMが広まった経路を特定しようと悪戦苦闘していた。2012年の秋には、コロラド大学病院(米国オーロラ)のスタッフが、自分たちの病院が気付かないうちにNDM陽性肺炎桿菌を持つ患者を8人も収容していたことに気付いた。米国の1つの医療機関の保菌者数としては最も大きい数字だった。最初の3人は全て肺炎患者で、臨床検体のルーティン検査の際に発見された。病院が検査の範囲を広げたところ、さらに5人の無症候性保菌者が見つかった。

同病院の感染管理医であるMichelle Barronは、「明確なパターンはありませんでした」と言う。「この患者たちは長期間入院していました。彼らは複数の病棟にいて、全員に使用された機器は1つもありませんでした」。

CDCが8人の患者全員から採取した細菌ゲノムの塩基配列を決定したが、そのデータから細菌が広まった経路を説明することはできなかった。Barronは、いずれかの時点で、病院の調査網にかからなかった「幽霊患者」がいたのではないかと推測している。彼女は今もその人物を探している。同病院は、問題の期間に治療を受けた1700人の患者全員を呼び戻し、検体を採取しようと試みている。

コロラド大学病院のケースはハッピーエンドを迎えた。5人の保菌者は発症せず、症状が出ていた3人は回復し、病院が8人の存在に気付いてから、それ以上感染が拡大することもなかった。けれども次は、これほど幸運ではないかもしれない。

さらに新しい耐性菌も登場

新たな脅威が迫っている。研究者らは、KPCやNDM以外のカルバペネム耐性因子が地球上を移動する事実を見いだしている。1つはすでに米国にも現れていて、それ以外のものは南欧と南米に集中している。これらは遺伝的に異なっており、その検出は新たな挑戦課題となりそうだ。感染症の専門家は、カルバペネム耐性腸内細菌からいくつかの大きな教訓が得られたと言う。1つ目は、薬剤耐性菌は、つぎはぎだらけの公衆衛生調査システムや時代遅れの検出法に引っ掛かるよりはるかに速く、現れて広まることがあることだ。2つ目は、適切と思われる感染制御体制をとっても、必ずしも押さえ込めるとは限らないことだ。

一部の国々は、この教訓を活かそうとしている。現在、イスラエルの病院では「積極的調査」が行われている。新規の患者が過去6カ月以内に他の医療機関を受診していた場合には、CRE感染の有無を確認するのだ。検査結果が陽性だった患者は全員、国民保健記録に保菌者として登録される。この記録は、病院、養護施設、地域健康管理医が閲覧することができる。フランスと英国も同様の規則に従っているが、残念ながら、多くの国々はそうしていない。2013年7月15日、欧州疾病予防管理センター(スウェーデン・ストックホルム)は、CREの発生状況と自国の対応能力について、欧州39か国の率直な自己評価を発表した7。CRE感染症の流行を阻止するため、イスラエルのように国を挙げた監視協力体制を敷いていると回答した国は21カ国だけだった。

米国の調査システムはつぎはぎだらけだ。CDCは3つの独立のデータ・ネットワークを通じてCREを探しているが、いずれも米国全土を網羅するネットワークとはなっていない。少なくとも9つの州が、CRE感染症を州保健局に報告することを義務付けている。CDCは、病院の人員配置や機器の使用を制限することや、患者を病院に送り込む長期介護施設で感染者を発見することなど、州健康局や病院が最善の対策をとるための指針も作っている。これらの対策は、2008年と2009年にイリノイ州とフロリダ州の病院でCRE感染症が発見されたときに、その流行を阻止するのに役立った。

限られる選択肢

一方、検査室での細菌の検出法も改良されている。CDCはコロラド大学病院の患者からNDM陽性肺炎桿菌が見つかったとき、全ゲノム塩基配列決定法を使った。これはCDCが病院内における耐性菌アウトブレイク対策にこの手法を使った最初の事例となった。大きな流れを振り返ると、2001年の同時多発テロとその後の炭疽菌事件、および2009年の景気刺激策により連邦政府から潤沢に供給された資金のおかげで、米国の公衆衛生部門が脅威を感知する能力は大いに強化された。しかし、これらの資金も、連邦政府が現在進めている予算削減によって撤回されてしまうかもしれない。

不運にもCRE感染症の流行に巻き込まれてしまった患者の治療に当たる医師たちは、CREが最初に現れたときよりも良い薬剤を持っていない。一部の細菌はチゲサイクリンやコリスチン(ポリミキシンE)に反応するが、全ての患者に有効であるわけではなく、コリスチンは腎障害を引き起こすことが知られている。医師たちには、体に悪い薬剤を使用するか、それとも薬剤を全く使用しないという選択肢しかないのだ。

新薬がすぐに利用できるようになる可能性もなさそうだ。抗生物質は、使っているとすぐに耐性が生じてしまうため、なるべく使わないようにしなければならない。そのため、製薬会社は、抗生物質は投資に値しない商品だと考えるようになってしまっているのだ。

感染症の専門家は、耐性菌から患者を守る最善の方法は、医療従事者が、手洗い、手袋と白衣の着用、病院内の徹底した清掃など、基本的な感染予防対策をしっかりとることであると言う。アイオワ大学(米国アイオワシティー)の感染症専門医で疫学者であるEli Perencevichは、感染予防対策をより良いものにするための研究は、不当に軽視されていると指摘する。「標準的な感染管理対策を最適化する方法の研究にさえ十分な投資をしていないのです。なのに、医療従事者がちょっと間違えただけで彼らを強く非難しているのです」。

(翻訳:三枝小夜子)

Maryn McKenna は、米国ジョージア州アトランタ在住のフリーランスのジャーナリスト。

参考文献

  1. Smith, R. & Coast, J. Br. Med. J. 346, f1493 (2013).
  2. Yigit, H. et al. Antimicrob. Agents Chemother. 45, 1151-1161 (2001).
  3. Hidron, A. I. et al. Infect. Control Hosp. Epidemiol. 29, 996-1011 (2008).
  4. Schwaber, M. J. et al. Clin. Infect. Dis. 52, 848-855 (2011).
  5. Yong, D. et al. Antimicrob. Agents Chemother. 53, 5046-5054 (2009).
  6. Kumarasamy K. K. et al. Lancet Infect. Dis. 10, 597-602 (2010).
  7. Glasner, C. et al. Eurosurveillance 18, 28, art. 3 (2013).

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Nature ダイジェスト Online edition: ISSN 2424-0702 Print edition: ISSN 2189-7778

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