Research press release

細胞生物学:ウイルスの糖タンパク質は神経変性疾患に関連するタンパク質凝集体の拡散を後押しするかもしれない

Nature Communications

Cell biology: Viral glycoproteins may aid spread of protein aggregates associated with neurodegenerative diseases

ウイルス表面上に存在し、ウイルスの標的細胞への侵入を助けている糖タンパク質が、神経変性疾患に関連するタンパク質凝集体の拡散を促進する可能性があることが、哺乳類の細胞を使った概念実証研究によって示唆された。この研究結果を報告する論文が、Nature Communications に掲載される。今回の知見は、2種のウイルスが関係する研究に基づいており、神経変性疾患が細胞から細胞へ伝播する可能性について、さらに解明が進んだ。

タウをはじめとする種々のタンパク質のミスフォールディング(折りたたみ異常)と蓄積は、神経変性疾患(プリオン病、アルツハイマー病、パーキンソン病など)の特徴だ。これまでの研究で、神経変性疾患に関連したタンパク質病のシード(病原性タンパク質凝集体)が、膜のないむき出しの凝集体を細胞外小胞(EV)の積み荷として分泌することによって、あるいは直接の細胞間接触を介して、非罹患細胞に伝播する能力を有することが明らかになっている。これらの個別の過程が、健全な細胞へのタンパク質病のシードの伝播にどの程度役立っているのかは分かっていない。

今回、Ina Vorbergたちは、EVによる伝播の場合に観察される膜接触が関与するシードの伝播や直接の細胞間接触によるシードの伝播が、細胞侵入時に部分的に制御されている可能性があるという仮説を立てた。細胞への侵入は、特異的リガンド(タンパク質受容体に結合する分子)と標的細胞表面上の細胞受容体との相互作用を介して起こる。この過程は、ウイルスの糖タンパク質(リガンドとして働く)が細胞内侵入受容体に結合してウイルス侵入を媒介するときにも観察される。Vorbergたちは、この考えを実証するために、哺乳類の細胞で、水疱性口内炎ウイルス(VSV)の糖タンパク質とSARS-CoV-2のスパイクタンパク質を用いた実験を行い、両方のウイルスの糖タンパク質がEVと細胞間伝播によるタンパク質病のシードの伝播を増強することを明らかにした。Vorbergたちは、以上の知見から、適切なリガンドがあれば、直接的な膜接触が関与する機構を介したタンパク質病のシードの伝播が可能なことが明確になっており、ウイルス感染がタンパク質病のシードの拡散を促進する可能性のあることも示されていると考えている。

Vorbergたちは、神経変性疾患におけるタンパク質凝集に対するウイルスの影響を調べるためには、さらなる研究が必要だと結論付けている。

Glycoproteins on the surface of viruses, which aid their entry into target cells, may facilitate the spread of protein aggregates associated with neurodegenerative diseases, suggests a proof-of-concept study in mammalian cells published in Nature Communications. The findings, based on investigations involving two viruses, shed further light on the potential for cellular transmission of neurodegenerative diseases.

Misfolding and the accumulation of different proteins such as Tau are hallmarks of neurodegenerative diseases, including prion diseases, Alzheimer’s disease or Parkinson’s disease. Previous research has shown that proteopathic seeds (pathogenic protein aggregates) associated with neurodegenerative diseases have the ability to be transmitted to unaffected cells either by secretion of membrane-free naked aggregates as cargos of extracellular vesicles (EVs), or via direct cell-to-cell contact. The extent to which these individual processes aid transmission of proteopathic seeds to healthy cells is unknown.

Ina Vorberg and colleagues hypothesised that seed transmission involving membrane contacts as observed for EV transmission or in direct cell-to-cell contacts could be partially controlled at cell entry. Cell entry is mediated by the interaction between specific ligands (a molecule that binds to a protein receptor) and a cellular receptor on the surface of the target cell. This process is also observed when viral glycoproteins (that serve as ligands) bind to their cellular entry receptors to mediate viral entry. As a proof-of-concept the authors conducted experiments in mammalian cells using vesicular stomatitis virus (VSV) glycoprotein and the spike protein of SARS-CoV-2. They found that both viral glycoproteins enhanced the transmission of proteopathic seeds via EVs and cell-to-cell transmission. The authors suggest these findings highlight the potential of proteopathic seed transmission via mechanisms involving direct membrane contacts when equipped with suitable ligands, and may also indicate that viral infection may facilitate the spread of proteopathic seeds.

The authors conclude that further research is needed to investigate the effect of viruses on protein aggregation in neurodegenerative diseases.

doi: 10.1038/s41467-021-25855-2

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