DNA二本鎖切断修復経路はがん細胞でPD-L1の発現を制御する
DNA double-strand break repair pathway regulates PD-L1 expression in cancer cells
2017年11月24日 Nature Communications 8 : 1751 doi: 10.1038/s41467-017-01883-9
がんでは、外因性の細胞ストレスがPD-L1の発現上昇を誘導することを示唆する証拠が増えつつある。DNA二本鎖切断（DSB）はもっとも重大なタイプの遺伝毒性ストレスだが、PD-L1発現へのDSB修復の関わりについてはまだ調べられていなかった。我々は今回、がん細胞でのPD-L1発現がDSBが生じると増大することを明らかにした。この発現上昇には、ATM/ATR/Chk1 キナーゼが必要である。我々は、DSB修復遺伝子を標的とするsiRNAのライブラリーを用いて、BRCA2をノックダウンすると、X線照射あるいはPARP阻害後にChk1を介してPD-L1発現上昇が増強されることを見いだした。さらに、Ku70/80のノックダウンによっても、X線照射後のPD-L1発現上昇が大幅に増大することが分かった。Ku80ノックダウンによって起こるPD-L1発現上昇には、エキソヌクレアーゼ1によるDNA末端切断に続いて起こるChk1活性化が必要である。DSBはSTAT1およびSTAT3シグナル伝達を活性化し、そしてDSBに依存するPD-L1発現上昇にはIRF1が必要とされる。従って、今回の知見はPD-L1発現上昇にDSB修復が関与していることを明らかにしており、DSBが起こった後にPD-L1発現が制御される機構についての知見を与えるものである。
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Accumulating evidence suggests that exogenous cellular stress induces PD-L1 upregulation in cancer. A DNA double-strand break (DSB) is the most critical type of genotoxic stress, but the involvement of DSB repair in PD-L1 expression has not been investigated. Here we show that PD-L1 expression in cancer cells is upregulated in response to DSBs. This upregulation requires ATM/ATR/Chk1 kinases. Using an siRNA library targeting DSB repair genes, we discover that BRCA2 depletion enhances Chk1-dependent PD-L1 upregulation after X-rays or PARP inhibition. In addition, we show that Ku70/80 depletion substantially enhances PD-L1 upregulation after X-rays. The upregulation by Ku80 depletion requires Chk1 activation following DNA end-resection by Exonuclease 1. DSBs activate STAT1 and STAT3 signalling, and IRF1 is required for DSB-dependent PD-L1 upregulation. Thus, our findings reveal the involvement of DSB repair in PD-L1 expression and provide mechanistic insight into how PD-L1 expression is regulated after DSBs.
