ブリガチニブと抗EGFR抗体の併用はEGFR変異陽性非小細胞肺がんのオシメルチニブ耐性を克服する
Brigatinib combined with anti-EGFR antibody overcomes osimertinib resistance in EGFR-mutated non-small-cell lung cancer
2017年3月13日 Nature Communications 8 : 14768 doi: 10.1038/ncomms14768
上皮成長因子受容体（EGFR）-T790M変異は第1世代EGFR-チロシンキナーゼ阻害剤（EGFR-TKI）に対する獲得耐性でもっとも問題となっているものだが、オシメルチニブはこの耐性変異を克服することが実証されている。しかし、C797S変異はEGFRの第797番目のシステイン残基にオシメルチニブが共有結合するのを妨げ、オシメルチニブに対する耐性を誘発する。現在、C797S/T790M/活性化変異（三重変異）によって生じるEGFR-TKI耐性を克服する有効な治療戦略は存在しない。本研究で我々は、ブリガチニブが三重変異を持つ細胞に対してin vitroおよびin vivoで有効であることを明らかにした。我々が行ったコンピューターによるタンパク質構造シミュレーションで、ブリガチニブは三重変異が生じたEGFRのATP結合ポケットにフィットすることが示された。構造-活性相関解析では、ブリガチニブが三重変異を持つEGFRを阻害するのに重要な構造要素が明らかになった。ブリガチニブの有効性は抗EGFR抗体の併用で顕著に増強され、これはEGFRの細胞膜表面での発現が減少することとEGFRの総発現量の低下によるものであった。従って、ブリガチニブと抗EGFR抗体の併用療法は三重変異を持つEGFRによるオシメルチニブ抵抗性を克服するための強力な治療法候補である。
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Osimertinib has been demonstrated to overcome the epidermal growth factor receptor (EGFR)-T790M, the most relevant acquired resistance to first-generation EGFR–tyrosine kinase inhibitors (EGFR–TKIs). However, the C797S mutation, which impairs the covalent binding between the cysteine residue at position 797 of EGFR and osimertinib, induces resistance to osimertinib. Currently, there are no effective therapeutic strategies to overcome the C797S/T790M/activating-mutation (triple-mutation)-mediated EGFR–TKI resistance. In the present study, we identify brigatinib to be effective against triple-mutation-harbouring cells in vitro and in vivo. Our original computational simulation demonstrates that brigatinib fits into the ATP-binding pocket of triple-mutant EGFR. The structure–activity relationship analysis reveals the key component in brigatinib to inhibit the triple-mutant EGFR. The efficacy of brigatinib is enhanced markedly by combination with anti-EGFR antibody because of the decrease of surface and total EGFR expression. Thus, the combination therapy of brigatinib with anti-EGFR antibody is a powerful candidate to overcome triple-mutant EGFR.
