神経障害性疼痛の時刻による変動には副腎皮質ホルモンによって生じるATP放出の概日リズムが関与する
Glucocorticoid regulation of ATP release from spinal astrocytes underlies diurnal exacerbation of neuropathic mechanical allodynia
2016年10月14日 Nature Communications 7 : 13102 doi: 10.1038/ncomms13102
神経障害性疼痛（神経損傷で引き起こされる慢性的な痛み）において軽い触刺激でも激痛を引き起こす「痛覚過敏」の程度は、時刻によって変動することが知られていたが、その仕組みは不明であった。今回、坐骨神経を損傷したマウスを対象に、触刺激に対する痛覚過敏に概日リズムが認められること、そのメカニズムに副腎皮質からのホルモン分泌の概日リズムが関与していることがわかった。痛覚過敏の概日リズムは、副腎皮質ホルモンの分泌が上昇する時間帯に、脊髄のアストロサイトという細胞からアデノシン三リン酸（ATP）の放出が増えることで生じた。放出されたATPはミクログリアのプリン受容体を刺激して痛みを悪化させた。副腎皮質ホルモンによるアストロサイトからのATP放出のカギを握る分子は、血清グルココルチコイド誘導性1型キナーゼ（SGK-1）であった。脊髄アストロサイト中のSGK-1タンパク量は、副腎皮質ホルモン刺激に応じて増加し、パネキシン1ヘミチャネルの開口を介してATP放出を増大させた。これらの知見から、痛みを特定の時間帯に悪化させる分子を標的とした治療薬の開発や神経障害性疼痛の新しい治療法の構築に繋がることが期待される。
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Diurnal variations in pain hypersensitivity are common in chronic pain disorders, but the underlying mechanisms are enigmatic. Here, we report that mechanical pain hypersensitivity in sciatic nerve-injured mice shows pronounced diurnal alterations, which critically depend on diurnal variations in glucocorticoids from the adrenal glands. Diurnal enhancement of pain hypersensitivity is mediated by glucocorticoid-induced enhancement of the extracellular release of ATP in the spinal cord, which stimulates purinergic receptors on microglia in the dorsal horn. We identify serum- and glucocorticoid-inducible kinase-1 (SGK-1) as the key molecule responsible for the glucocorticoid-enhanced release of ATP from astrocytes. SGK-1 protein levels in spinal astrocytes are increased in response to glucocorticoid stimuli and enhanced ATP release by opening the pannexin-1 hemichannels. Our findings reveal an unappreciated circadian machinery affecting pain hypersensitivity caused by peripheral nerve injury, thus opening up novel approaches to the management of chronic pain.
