Research Abstract
TNIKの阻害は大腸がん幹細胞を抑制する
TNIK inhibition abrogates colorectal cancer stemness
2016年8月26日 Nature Communications 7 : 12586 doi: 10.1038/ncomms12586
がんの治療抵抗性の獲得に、がん幹細胞の関与が考えられている。がん幹細胞(cancer stem cell)は自己複製能と高い造腫瘍性を持ち、tumor-initiating cellとも呼ばれる。ABCトランスポーターを発現し、活性酸素除去機構を持ち、細胞周期に入らないdormantな状態で長期間生存し得るため、従来の殺細胞性の抗がん剤では根絶することができない。治療後に少数でもがん幹細胞が残存すれば、腫瘍を再構築できるため、再発の原因となっている。Wntシグナルは細胞増殖、細胞死の抑制に加え、幹細胞機能の維持にも重要である。大腸がんの90％以上でWntシグナルに関わる遺伝子に変異があり同経路が恒常的に活性化しており、これを遮断することで治療抵抗性の大腸がんでも治療できると考えられてきた。本論文では、マウスに経口投与可能で、抗Wnt活性を持つ小分子TNIK阻害剤NCB-0846について報告されている。X線共結晶構造解析（図）から、NCB-0846は不活性化型のコンホメーションにあるTNIKに結合していて、この結合様式がWnt阻害に不可欠らしいことが明らかになった。NCB-0846は、Apcmin/+マウスにおいて、Wntシグナルによる腫瘍形成を抑え、また大腸がん細胞のスフェア形成能と腫瘍形成能を抑制する。TNIKは大腸がん幹細胞の機能に必須であり、その阻害は有望な治療法となる。
Corresponding Author
Canonical Wnt/β-catenin signalling is essential for maintaining intestinal stem cells, and its constitutive activation has been implicated in colorectal carcinogenesis. We and others have previously identified Traf2- and Nck-interacting kinase (TNIK) as an essential regulatory component of the T-cell factor-4 and β-catenin transcriptional complex. Consistent with this, Tnik-deficient mice are resistant to azoxymethane-induced colon tumorigenesis, and Tnik−/−/Apcmin/+mutant mice develop significantly fewer intestinal tumours. Here we report the first orally available small-molecule TNIK inhibitor, NCB-0846, having anti-Wnt activity. X-ray co-crystal structure analysis reveals that NCB-0846 binds to TNIK in an inactive conformation, and this binding mode seems to be essential for Wnt inhibition. NCB-0846 suppresses Wnt-driven intestinal tumorigenesis in Apcmin/+ mice and the sphere- and tumour-forming activities of colorectal cancer cells. TNIK is required for the tumour-initiating function of colorectal cancer stem cells. Its inhibition is a promising therapeutic approach.
