Research Abstract
ハダカデバネズミ由来誘導多能性幹細胞の腫瘍化耐性
Tumour resistance in induced pluripotent stem cells derived from naked mole-rats
2016年5月10日 Nature Communications 7 : 11471 doi: 10.1038/ncomms11471
ハダカデバネズミ（naked mole rat (NMR)；Heterocephalus glaber）はもっとも長寿命な齧歯類で、がんに対して異例に高い耐性を示す。本論文では、NMRの体細胞が初期化誘導に対して独自の腫瘍抑制応答を示すことを報告する。我々はNMR人工多能性幹細胞（NMR-iPS細胞）を作製し、NMR-iPS細胞が奇形腫を形成する造腫瘍性を示さないこと、これが、がん抑制遺伝子のalternative reading frame（ARF）がNMR特異的にiPS細胞において活性化されている事と、NMRのゲノム上でがん遺伝子ES cell-expressed Ras（ERAS）を破壊する変異が起きているためであることを見いだした。マウスのiPS細胞でArfを強制的に発現させると腫瘍形成が著しく抑制された。我々はさらに、ARFの抑制とその後の腫瘍化からiPS細胞と体細胞を防御している可能性のあるNMR特異的な腫瘍抑制表現型、ARF suppression-induced senescence（ASIS）を明らかにした。このように、NMR-iPS細胞ではNMR特異的なARF調節とERASの破壊が腫瘍化耐性を制御している。我々がNMR-iPS細胞の研究から得た今回の知見は、iPSCでの腫瘍形成機構とNMRのがん耐性について新たな手掛かりをもたらす。
Corresponding Authors
The naked mole-rat (NMR, Heterocephalus glaber), which is the longest-lived rodent species, exhibits extraordinary resistance to cancer. Here we report that NMR somatic cells exhibit a unique tumour-suppressor response to reprogramming induction. In this study, we generate NMR-induced pluripotent stem cells (NMR-iPSCs) and find that NMR-iPSCs do not exhibit teratoma-forming tumorigenicity due to the species-specific activation of tumour-suppressor alternative reading frame (ARF) and a disruption mutation of the oncogene ES cell-expressed Ras (ERAS). The forced expression of Arf in mouse iPSCs markedly reduces tumorigenicity. Furthermore, we identify an NMR-specific tumour-suppression phenotype—ARF suppression-induced senescence (ASIS)—that may protect iPSCs and somatic cells from ARF suppression and, as a consequence, tumorigenicity. Thus, NMR-specific ARF regulation and the disruption of ERAS regulate tumour resistance in NMR-iPSCs. Our findings obtained from studies of NMR-iPSCs provide new insight into the mechanisms of tumorigenicity in iPSCs and cancer resistance in the NMR.
