Research Abstract

ネクジンはミトコンドリア生合成を促してミトコンドリア障害からニューロンを守る

Promotion of mitochondrial biogenesis by necdin protects neurons against mitochondrial insults

2016年3月14日 Nature Communications 7 : 10943 doi: 10.1038/ncomms10943

ネクジンはミトコンドリア生合成を促してミトコンドリア障害からニューロンを守る
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ニューロンは、その機能と生存を、ミトコンドリアに強く依存している。パーキンソン病などの神経変性疾患の病因には、ミトコンドリアの機能不全が関与している。PGC-1αは、ミトコンドリアの生合成と機能のマスター調節因子である。今回、ネクジン(necdin)が、PGC-1αの強力な安定化因子であり、哺乳類ニューロンでPGC-1αを介してミトコンドリアの生合成と機能を促進することがわかった。ネクジンが発現していない皮質ニューロンでは、ミトコンドリア特異的タンパク質をコードする遺伝子の発現が顕著に低下し、同時にミトコンドリアの機能とPGC-1αタンパク質の発現が減少していた。ネクジンは、PGC-1αのユビキチン依存性分解を阻害することで、これを強く安定化した。逆に、初代培養皮質ニューロンやSH-SY5Yヒト神経芽腫細胞にネクジンを強制発現すると、ミトコンドリアの呼吸鎖阻害剤投与による細胞変性が抑制された。また、成体マウスの黒質でネクジンを過剰発現させると、実験的パーキンソン病誘発時のドーパミン作動性ニューロンの変性を防ぐことができた。これらの知見から、ネクジンは、内在的PGC-1αを安定化することによってミトコンドリアの生合成を促進し、ミトコンドリア障害に対する神経保護作用を発揮することが明らかになった。

Koichi Hasegawa, Toru Yasuda, Chinatsu Shiraishi, Kazushiro Fujiwara, Serge Przedborski, Hideki Mochizuki & Kazuaki Yoshikawa

Corresponding Authors

長谷川 孝一
吉川 和明
大阪大学 蛋白質研究所 神経発生制御研究室

Neurons rely heavily on mitochondria for their function and survival. Mitochondrial dysfunction contributes to the pathogenesis of neurodegenerative diseases such as Parkinson’s disease. PGC-1α is a master regulator of mitochondrial biogenesis and function. Here we identify necdin as a potent PGC-1α stabilizer that promotes mitochondrial biogenesis via PGC-1α in mammalian neurons. Expression of genes encoding mitochondria-specific proteins decreases significantly in necdin-null cortical neurons, where mitochondrial function and expression of the PGC-1α protein are reduced. Necdin strongly stabilizes PGC-1α by inhibiting its ubiquitin-dependent degradation. Forced expression of necdin enhances mitochondrial function in primary cortical neurons and human SH-SY5Y neuroblastoma cells to prevent mitochondrial respiratory chain inhibitor-induced degeneration. Moreover, overexpression of necdin in the substantia nigra in vivo of adult mice protects dopaminergic neurons against degeneration in experimental Parkinson’s disease. These data reveal that necdin promotes mitochondrial biogenesis through stabilization of endogenous PGC-1α to exert neuroprotection against mitochondrial insults.

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