Research Abstract
ERKシグナル伝達における自己調節機構を介した段階的リン酸化のスイッチ様核移行への変換
Conversion of graded phosphorylation into switch-like nuclear translocation via autoregulatory mechanisms in ERK signalling
2016年1月20日 Nature Communications 7 : 10485 doi: 10.1038/ncomms10485
ERK（extracellular signal-regulated kinase）経路のリン酸化カスケードは、多用途の反応ネットワークモチーフで、スイッチ、振動子あるいはメモリーとして機能できる可能性がある。一方、このリン酸化反応は哺乳類細胞では細胞外シグナルにほぼ線形な応答を示すという証拠が集まってきている。今回我々は、リン酸化後のERKの核移行については、核内ERK濃度がシグナル入力に応答してスイッチ様に増加することを示す。このスイッチ様の応答はERK阻害剤の存在下で消失することから、ERKの核移行には段階的な応答からスイッチ様の応答への変換に関与する自己調節機構が存在することが示唆される。ERKの核移行をin vitroで再構成することにより、ERKによるヌクレオポリンのリン酸化がERKの核移行を調節することが示された。数理モデルやノックダウン実験から、ERKの核移行応答の調節にヌクレオポリンが寄与することが示唆された。総合的に本研究から、自己調節機構を持つERK核移行がERKシグナル伝達のスイッチとして機能する証拠が示された。
Yuki Shindo, Kazunari Iwamoto, Kazunari Mouri, Kayo Hibino, Masaru Tomita, Hidetaka Kosako, Yasushi Sako & Koichi Takahashi
Corresponding Authors
The phosphorylation cascade in the extracellular signal-regulated kinase (ERK) pathway is a versatile reaction network motif that can potentially act as a switch, oscillator or memory. Nevertheless, there is accumulating evidence that the phosphorylation response is mostly linear to extracellular signals in mammalian cells. Here we find that subsequent nuclear translocation gives rise to a switch-like increase in nuclear ERK concentration in response to signal input. The switch-like response disappears in the presence of ERK inhibitor, suggesting the existence of autoregulatory mechanisms for ERK nuclear translocation involved in conversion from a graded to a switch-like response. In vitro reconstruction of ERK nuclear translocation indicates that ERK-mediated phosphorylation of nucleoporins regulates ERK translocation. A mathematical model and knockdown experiments suggest a contribution of nucleoporins to regulation of the ERK nuclear translocation response. Taken together, this study provides evidence that nuclear translocation with autoregulatory mechanisms acts as a switch in ERK signalling.
