TLR3欠損マウスは放射線被ばくによる致死性消化管症候群を発症しない

高線量の電離放射線は小腸陰窩部の上皮幹細胞に重度のDNA損傷を引き起こし、消化管症候群（GIS）を発症させる。DNA損傷を受けた陰窩細胞は主に、腫瘍抑制因子であるP53によって細胞死に至る。しかし、ゲノムの安定性の維持に必須というP53の役割を考えると、P53を阻害してGISの発症を回避するという治療アプローチは実行不可能である。本論文では、自然免疫系の受容体Toll様受容体3（TLR3）がGISの発症機序に重要であることを明らかにする。 Tlr3^-/-マウスにおいては放射線誘導性の陰窩細胞の細胞死が有意に減少しており、GISの発症が大幅に抑えられていた。ここで、陰窩細胞の細胞死の減少は認められたが、同マウスにおけるP53による細胞死は減少していなかった。P53によって陰窩細胞の細胞死が起こるとRNAの漏出が起こり、その結果、TLR3を介した広範囲な細胞死が引き起こされていることが明らかになった。そして、TLR3とRNAの結合を阻害する薬剤によって陰窩の細胞死が抑えられ、GISの症状に改善が見られた。従って本論文は、GISに対する新たな治療アプローチとして、TLR3活性化の阻害を提案するものである。

武村 直紀¹, 川崎 拓実^2,3,4, 國澤 純^5,6, 佐藤 慎太郎^5,7, Aayam Lamichhane⁵, 小檜山 康司^8,9, 青枝 大貴^8,9, 伊東 純一¹⁰, 水口 賢司¹⁰, Thangaraj Karuppuchamy^2,3, 松永 浩太¹, 宮武 昌一郎¹¹, 森 展子¹², 辻村 亨¹³, 佐藤 荘^2,3, 熊谷 雄太郎^2,3, 河合 太郎⁴, Daron M Standley¹⁴, 石井 健^8,9, 清野 宏^5,7, 審良 静男^2,3 & 植松 智¹

1. 東京大学 医科学研究所 国際粘膜ワクチン開発研究センター 自然免疫制御分野
2. 大阪大学WPI免疫学フロンティア研究センター 自然免疫学
3. 大阪大学 微生物病研究所 自然免疫分野
4. 奈良先端科学技術大学院大学 バイオサイエンス研究科 分子免疫制御教室
5. 東京大学 医科学研究所 炎症免疫制御分野
6. 独立行政法人 医薬基盤研究所 ワクチンマテリアルプロジェクト
7. 独立行政法人 科学技術振興機構（JST）CREST
8. 大阪大学WPI免疫学フロンティア研究センター ワクチン学
9. 独立行政法人 医薬基盤研究所 アジュバント開発プロジェクト
10. 公益財団法人 東京都医学総合研究所
11. 大阪府立大学大学院 理学研究科 生命環境学域
12. 兵庫医科大学 病理学
13. 大阪大学WPI免疫学フロンティア研究センター 免疫システム学