Research Abstract
FAD依存性リシン特異的デメチラーゼ1は細胞内エネルギー消費を調節する
FAD-dependent lysine-specific demethylase-1 regulates cellular energy expenditure
2012年3月27日 Nature Communications 3 : 758 doi: 10.1038/ncomms1755
栄養状態のような環境因子は、エピゲノムに作用し、その結果として細胞や生物の代謝的適応にかかわっている可能性がある。リシン特異的デメチラーゼ1（LSD1）は、フラビンアデノシンジヌクレオチド（FAD）を補因子として使うまれな核タンパク質である。我々は、脂肪細胞でLSD1がエネルギー消費にかかわる遺伝子群を、細胞内のFAD利用可能性に依存してエピジェネティックに調節することを明らかにする。脂肪細胞で、短鎖干渉RNAあるいは選択的阻害剤によってLSD1の機能が失われると、PPARγコアクチベーター1αなどのエネルギー消費およびミトコンドリア代謝の複数の調節因子が誘導され、その結果ミトコンドリアの呼吸が活性化されることがわかった。LSD1標的遺伝子の発現は、高脂肪食を与えられているマウスの脂肪組織中では、標準食を与えられているマウスの組織に比べて低下しており、この低下はLSD1機能を抑制することで回復する。今回のデータは、LSD1がFAD生合成と共役して、細胞内エネルギー収支を調節するという新規な機序の存在を示唆している。
- 熊本大学発生医学研究所 細胞医学分野
- 鹿児島大学大学院 医歯学総合研究科 先進治療科学専攻 遺伝子治療・再生医学分野
- 理化学研究所 生命分子システム基盤研究領域
- 東京大学大学院 理学系研究科
- 科学技術振興機構（JST）CREST
Environmental factors such as nutritional state may act on the epigenome that consequently contributes to the metabolic adaptation of cells and the organisms. The lysine-specific demethylase-1 (LSD1) is a unique nuclear protein that utilizes flavin adenosine dinucleotide (FAD) as a cofactor. Here we show that LSD1 epigenetically regulates energy-expenditure genes in adipocytes depending on the cellular FAD availability. We find that the loss of LSD1 function, either by short interfering RNA or by selective inhibitors in adipocytes, induces a number of regulators of energy expenditure and mitochondrial metabolism such as PPARγ coactivator-1α resulting in the activation of mitochondrial respiration. In the adipose tissues from mice on a high-fat diet, expression of LSD1-target genes is reduced, compared with that in tissues from mice on a normal diet, which can be reverted by suppressing LSD1 function. Our data suggest a novel mechanism where LSD1 regulates cellular energy balance through coupling with cellular FAD biosynthesis.
