Research Abstract

Wwp2はSox9とmediator subunit 25との相互作用を介して口蓋発生に必須の役割を果たす


Wwp2 is essential for palatogenesis mediated by the interaction between Sox9 and mediator subunit 25

2011年3月22日 Nature Communications 2 : 251 doi: 10.1038/ncomms1242

Sox9は、軟骨特異的細胞外マトリクス遺伝子の転写を直接誘導する転写因子であり、軟骨形成に必須の役割を担っている。SOX9遺伝子あるいはその周辺に突然変異が生じるとカンポメリック骨異形成症(campomelic dysplasia)やピエール・ロバン病が発症する。しかし、軟骨形成におけるSox9依存性の転写制御機序についてはほとんどわかっていない。我々は、Wwp2が Sox9の直接の標的因子であることを突き止めた。Wwp2はSox9と物理的に相互作用し、Sox9の核移行を介してその転写活性に関連している。軟骨 cDNAライブラリーを用いた酵母ツーハイブリッドスクリーニングにより、Wwp2はMediator複合体の構成成分であるMed25と相互作用するこ とが明らかになった。Wwp2は、Sox9とMed25の結合を介してSox9転写活性を正に調節する。ゼブラフィッシュでは、モルフォリノによるwwp2あるいはmed25のノックダウンが口蓋奇形を誘導し、これはsox9変異体の奇形に似ている。これらの結果はSox9、Wwp2およびMed25の間の機能調節にかかわる相互作用が、口蓋形成中のSox9による軟骨転写調節機構を決定付けていることを立証している。

中村幸男1, 山本浩司2, Xinjun He3, Bungo Otsuki2, Youngwoo Kim2, 村尾浩樹2, 添田 恒光2, 妻木範行4, Jian Min Deng5, Zhaoping Zhang5, Richard R. Behringer5, Benoit de Crombrugghe5, John H. Postlethwait3, Matthew L. Warman6, 中村孝志2 & 秋山治彦2

  1. 国立病院機構 村山医療センター
  2. 京都大学大学院医学研究科
  3. オレゴン大学(米国)
  4. 大阪大学医学系研究科
  5. テキサス大学MDアンダーソンがんセンター(米国)
  6. ハーバード大学医学系大学院(米国)
Sox9 is a direct transcriptional activator of cartilage-specific extracellular matrix genes and has essential roles in chondrogenesis. Mutations in or around the SOX9 gene cause campomelic dysplasia or Pierre Robin Sequence. However, Sox9-dependent transcriptional control in chondrogenesis remains largely unknown. Here we identify Wwp2 as a direct target of Sox9. Wwp2 interacts physically with Sox9 and is associated with Sox9 transcriptional activity via its nuclear translocation. A yeast two-hybrid screen using a cDNA library reveals that Wwp2 interacts with Med25, a component of the Mediator complex. The positive regulation of Sox9 transcriptional activity by Wwp2 is mediated by the binding between Sox9 and Med25. In zebrafish, morpholino-mediated knockdown of either wwp2 or med25 induces palatal malformation, which is comparable to that in sox9 mutants. These results provide evidence that the regulatory interaction between Sox9, Wwp2 and Med25 defines the Sox9 transcriptional mechanisms of chondrogenesis in the forming palate.