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ギャップ結合の阻害は薬物誘発性肝毒性 および劇症肝不全を予防する

2012年2月1日 Nature Biotechnology 30, 2 doi: 10.1038/nbt.2089

薬物性肝障害（DILI）は、多くの治療用化合物の開発および応用を妨げており、製薬産業および臨床医学で大きな問題となっている。アセトアミノフェンを含む化合物は、きわめて頻繁に処方される薬剤となっているが、DILIの主要な原因でもある。本論文では、劇症肝不全およびアセトアミノフェン誘発性肝毒性の増幅を予防するためにギャップ結合連絡を標的とする薬理学的戦略を紹介する。我々は、重要な肝臓ギャップ結合タンパク質であるコネキシン32（Cx32）が欠損したマウスが肝損傷、急性炎症、および肝毒性薬剤による個体死を免れることを示すことで、Cx32がDILIに不可欠なメディエイターであることを明らかにした。また、既知の肝毒性薬物と同時投与すると野生型マウスの肝不全および個体死が予防されるCx32の低分子阻害剤を同定した。以上の結果は、ギャップ結合の阻害がDILIを抑制して薬物安全性を改善する薬事的戦略となる可能性を示している。

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