Research Abstract

抗精神病薬が起こす高血糖のビタミンDによる防止:データマイニングによる仮説導出と実験による分子メカニズムの解明

Prevention of antipsychotic-induced hyperglycaemia by vitamin D: a data mining prediction followed by experimental exploration of the molecular mechanism

2016年5月20日 Scientific Reports 6 : 26375 doi: 10.1038/srep26375

抗精神病薬が起こす高血糖のビタミンDによる防止:データマイニングによる仮説導出と実験による分子メカニズムの解明
拡大する

非定型統合失調症治療薬は高血糖のリスク上昇と関連付けられており、そのため臨床での使用が制限されている。本研究では、抗精神病薬が起こす高血糖の基盤にある分子メカニズムの解明を目指した。我々はまず、米国FDAの有害事象データベースAdverse Event Reporting System(FAERS)において、組み合わせることで非定型抗精神病薬の高血糖リスクが低減するような併用薬剤を探索した。その結果、FAERSにおいて抗精神病薬クエチアピンが起こす糖尿病関連の有害事象の発生が、ビタミンD類似体の併用によって有意に減少していることを見いだした。マウスを使った実験で検証したところ、クエチアピンは実際にインスリン抵抗性を生じ、この抵抗性は食餌へのコレカルシフェロール(ビタミンD3)の補充によって緩和されることが明らかになった。さらに、これに関連するシグナル伝達経路と遺伝子発現のデータベース解析から、インスリン受容体の下流で働く重要な遺伝子Pik3r1の発現がクエチアピンによって低下することが予測された。そこで、この遺伝子にコードされるホスファチジルイノシトール3キナーゼ(PI3K)のシグナル伝達経路に注目して調べたところ、クエチアピンによるPik3r1のmRNA発現低下は、骨格筋へのコレカルシフェロール投与によって回復することが分かった。また、インスリンによって促進されるC2C12筋管細胞へのグルコース取り込みは、クエチアピンの存在下で抑制され、カルシトリオール(活性型ビタミンD3)を同時投与すると、この取り込み抑制がPI3Kに依存する形で解消されることも明らかになった。総合すると、これらの結果は、ビタミンDを同時投与することでPI3K機能がアップレギュレーションされて、抗精神病薬が起こす高血糖とインスリン抵抗性を防止できることを示唆している。

Takuya Nagashima, Hisashi Shirakawa, Takayuki Nakagawa & Shuji Kaneko

Corresponding Authors

金子 周司
京都大学大学院 薬学研究科生体機能解析学分野

Atypical antipsychotics are associated with an increased risk of hyperglycaemia, thus limiting their clinical use. This study focused on finding the molecular mechanism underlying antipsychotic-induced hyperglycaemia. First, we searched for drug combinations in the FDA Adverse Event Reporting System (FAERS) database wherein a coexisting drug reduced the hyperglycaemia risk of atypical antipsychotics, and found that a combination with vitamin D analogues significantly decreased the occurrence of quetiapine–induced adverse events relating diabetes mellitus in FAERS. Experimental validation using mice revealed that quetiapine acutely caused insulin resistance, which was mitigated by dietary supplementation with cholecalciferol. Further database analysis of the relevant signalling pathway and gene expression predicted quetiapine-induced downregulation of Pik3r1, a critical gene acting downstream of insulin receptor. Focusing on the phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) signalling pathway, we found that the reduced expression of Pik3r1 mRNA was reversed by cholecalciferol supplementation in skeletal muscle, and that insulin-stimulated glucose uptake into C2C12 myotube was inhibited in the presence of quetiapine, which was reversed by concomitant calcitriol in a PI3K-dependent manner. Taken together, these results suggest that vitamin D coadministration prevents antipsychotic-induced hyperglycaemia and insulin resistance by upregulation of PI3K function.

「おすすめのコンテンツ」記事一覧へ戻る

プライバシーマーク制度