Research Abstract

筋萎縮性側索硬化症における新規神経保護因子としてのGPNMBの可能性

The potential of GPNMB as novel neuroprotective factor in amyotrophic lateral sclerosis

2012年8月13日 Scientific Reports 2 : 573 doi: 10.1038/srep00573

筋萎縮性側索硬化症(ALS)は、重篤な神経変性を生じる難病であり、運動ニューロンの消失を特徴とする。多くの研究が行われているが、ALSの原因はまだよくわかっていない。今回我々は、変異型スーパーオキシドジスムターゼ(SOD1G93A)過剰発現ALSモデルマウスでのDNAマイクロアレイ解析から、Glycoprotein nonmetastatic melanoma protein B(GPNMB)をALS関連因子として同定した。GPNMBは病気の進行にともない、 弧発性ALS患者やモデルマウスの脊髄で強く誘導され、特に、運動ニューロンやアストロサイトでの発現が顕著だった。NSC34細胞株では、SOD1G93Aとの相互作用によってGPNBMの糖鎖付加が抑制され、運動ニューロンの脆弱性が高まった。一方で、活性化アストロサイトから分泌されたGPNMBの細胞外断片は、 神経細胞におけるSOD1G93Aの神経毒性を減弱した。さらに、弧発性ALS患者では、血清中のGPNMBが、他の疾患患者と比較して高発現していた。本研究は、GPNMBがALSでの運動ニューロンの変性を抑制するための治療標的となりうることを示唆している。

田中 彦孝1, 嶋澤 雅光1, 木村 匡孝1, 髙田 真史1, 鶴間 一寛1, 山田 光則2, 高橋 均3, 保住 功4, 丹羽 淳一5, 井口 洋平6, 二川 健7, 祖父江 元6, 犬塚 貴8 & 原 英彰1

  1. 岐阜薬科大学 生体機能解析学大講座
  2. 国立病院機構さいがた病院 臨床研究部
  3. 新潟大学脳研究所 病態神経科学部門
  4. 岐阜薬科大学 医療薬剤学大講座
  5. 愛知医科大学 脳卒中センター
  6. 名古屋大学大学院医学系研究科 神経内科学
  7. 徳島大学大学院 ヘルスバイオサイエンス研究部 生体システム栄養科学部門
  8. 岐阜大学大学院 医学系研究科 神経内科・老年学分野
Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is an incurable and fatal neurodegenerative disease characterized by the loss of motor neurons. Despite substantial research, the causes of ALS remain unclear. Glycoprotein nonmetastatic melanoma protein B (GPNMB) was identified as an ALS-related factor using DNA microarray analysis with mutant superoxide dismutase (SOD1G93A) mice. GPNMB was greatly induced in the spinal cords of ALS patients and a mouse model as the disease progressed. It was especially expressed in motor neurons and astrocytes. In an NSC34 cell line, glycosylation of GPNMB was inhibited by interaction with SOD1G93A, increasing motor neuron vulnerability, whereas extracellular fragments of GPNMB secreted from activated astrocytes attenuated the neurotoxicity of SOD1G93A in neural cells. Furthermore, GPNMB expression was substantial in the sera of sporadic ALS patients than that of other diseased patients. This study suggests that GPNMB can be a target for therapeutic intervention for suppressing motor neuron degeneration in ALS.

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