리서치 하이라이트

인간 카나비노이드 수용체 CB1과 작용제 결합 상태에 대한 결정 구조 분석

Nature 547, 7664

인간 카나비노이드 수용체 1(cannabinoid receptor 1, CB1)은 대마인 Cannabis sativa에서 주요 신경활성 성분인 식물 카나비노이드 Δ9-테트라하이드로카나비놀(Δ9-tetrahydrocannbinol, Δ9-THC)의 주요 타깃이다. CB1은 엔도카나비노이드(endocannabinoids)에 의해서 활성화되며, 이는 통증 치료, 뇌전증, 그리고 비만의 약물학적 타깃이지만, 지금까지 활성화 수용체 구조가 밝혀져 있지 않았다. Zhi-Liu와 공동연구원들은 두 개의 강력한 Δ9-THC 유도체인 AM11542 및 AM841에 의해서 활성화된 상태의 CB1에 대한 결정 구조를 밝힌 연구 결과를 발표하였다. 이러한 작용제들은 알킬 사슬에 젬-디메틸 그룹(gem-dimethyl group)을 가지고 있는데, 이는 이들의 역가 및 효능을 엄청나게 강화시키는 역할을 한다. 수용체 활성화는 대규모 구조적인 재배열이 세포외부 및 세포 내부 세포질 부위에서 모두 일어나야 하며, 결합 부위의 엄청난 크기 감소가 일어나게 된다. 이러한 구조적인 변화는 두 개의 주요 잔기가 활성화 되는 동안에 상호적으로 움직임으로써, 새로운 분자생물학적 ‘트윈 토글 스위치(twin toggle switch)가 포함되며, 저자들은 이를 통해서 이러한 현상이 다른 G-단백질 결합 수용체에도 흔하게 적용될 수 있을 것으로 추정하였다.