리서치 하이라이트

CRL4CRBN 유비쿼틴 리가아제에 GSPT1을 모집하는 새로운 세레블론 조절인자

Nature 535, 7611

탈리도마이드(thalidomide), 레나리도마이드(lenalidomide), 그리고 포마리도마이드(pomalidomide)와 같은 면역조절 약물은 골수종에 효과적이라는 것이 알려져 있다. 이러한 약물들은 E3 유비쿼틴 리가아제 효소(ubiquitin ligase enzyme)인 CRL4CRBN (CUL4-DDB1-RBX1-cereblon)의 기질 수용체 구성인자인 세레블론(cereblon, CRBN)을 통해서 이 효소를 타깃으로 하고 있다. Mary E. Matyskiela 등은 새로운 면역 조절 약물인 CC-885가 번역 종결 인자(translation termination factor)인 GSPT1을 타깃으로 한다는 사실을 확인하였다. 환자들에서 유래한 급성 골수성 백혈병 세포는 CC-885에 매우 민감하였다. 저자들은 CRBN-DDB1-CC-885-GSPT1 복합체의 결정 구조를 밝혔으며, GSPT1이 표면의 동일한 부위를 통해서 효소와 약물에 결합한다는 사실을 확인하였다. 또 다른 세레브론 기질인 이카로스(Ikaros)는 유사한 구조적 특성을 통해서 약물-효소 복합체에 결합하며, 약물이 기질 모집에 관련된 일반 모티브를 이용한다는 것도 확인하였다.