약물 내성 감염에 대한 새로운 항생제의 합리적 설계

베타-락탐 항생제 사용의 주요 장애물은 ESBL (Extended-spectrum β-lactamases)의 유병률 증가와 BLI (β-lactamase inhibitors)에 내성이 있는 변이의 출현이다. 이전 연구에서는 DBO (Diazabicyclooctane) 화학형(Chemotype)이 BLI로 기능하고 효능을 개선하기 위해 베타-락탐 항생제와 함께 사용할 수 있음을 보여주었지만 단일 요법으로써의 임상적 유용성은 불분명하였다. Ruben Tommasi와 연구진들은 합성 화학과 구조 생물학 접근법의 결합을 통해 페니실린 결합 단백질을 표적으로 하고 매우 유망한 임상 후보인 β-lactamase에 본질적으로 내성을 갖는 DBO 화학형의 개발에 대해 발표하였다. 저자들은 PBP2 억제 활성을 갖는 기존 DBO NXL-105에 일련의 화학적 변형을 도입하여 PBP3 및 PBP1a 억제 활성을 얻은 다음 추가적인 최적화를 통해 박테리아 세포벽 투과가 가능한 ETX0462를 생성하였다. In vitro 및 In vivo 연구 결과에서 ETX0462는 여러 High-priority 그람 음성 병원체의 효율적인 억제제로 작용하였으며, 유리한 전임상 안전성 프로파일을 보여 임상 1상 시험의 주요 후보 물질이 될 것으로 보인다.