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리서치 하이라이트

외막 Insertase 억제를 위해 β-strand를 모방하는 항생제 다로박틴(Darobactin)

Nature 593, 7857

이전 연구에서는 그람 음성균(Gram-negative bacteria)에 필수적인 외막 단백질인 BamA를 표적으로 하는 다로박틴(Darobactin)이라는 새로운 항생제가 발견되었다고 발표되었다. Sebastian Hiller와 연구진들은 다로박틴과 BamA 복합체의 저온전자 현미경 및 결정 구조를 통해 BamA가 약물의 표적임을 확인하였으며, 약물의 작용기전(Mode of action)도 밝혀내었다. BamA는 BAM 복합체의 핵심 구성 요소로, β-barrel OMPs (Outer-membrane proteins)를 접고(Folding) 외막으로 삽입하는 역할을 하나, 표준 촉매 부위(Canonical catalytic site)가 없기 때문에 이를 억제하는 메커니즘은 수수께끼였다. 생물 물리학적 방법 및 돌연변이 유발을 결합한 구조 연구를 통해 다로박틴이 고유 기질(Native substrates)보다 BamA의 측면 게이트(Lateral gate)에 더 높은 친화도로 결합하므로 OMP 생합성을 차단하는 경쟁적 억제제로 작용할 가능성이 있음을 알 수 있었다. 다로박틴과 BamA 사이의 상호작용은 주로 Backbone 접촉에 의해 매개되기 때문에 저자들은 자연 기질 삽입의 효율성을 손상시키지 않고 다로박틴에 대한 친화력을 감소시키는 방향으로 진화하는 것이 매우 어려울 것이라고 추론하였다. 따라서, 이러한 데이터는 측면 게이트가 그람 음성 표적화 화합물에 대한 실행 가능한 표적임을 시사하며, 이 부위를 표적화하는 다로박틴 유사체(Analogue) 및 새로운 분자 설계에 대한 중요한 통찰력을 제공한다.