Pro-neurodegenerative Sarm1의 NAD+ 매개 자가 억제 메커니즘

NAD+ (Nicotinamide adenine dinucleotide)는 축삭 유지에 필수적이며, 고갈되면 신경 퇴화를 초래한다. 단백질 Sarm1은 TIR 도메인에 위치한 NADase 활성으로 세포 NAD+ 공급을 고갈시켜 신경 퇴화를 조절한다. 건강한 뉴런에서 Sarm1이 어떻게 비활성 상태로 유지되는지는 아직까지 알려져 있지 않다. 이 연구는 전체 길이 Sarm1의 cryo-EM 구조를 제시하여 ARM, SAM 및 NADase TIR 도메인이 8량체에서 (아름답게) 배열되는 방법과 TIR 도메인이 이 복합체에서 비활성 형태로 유지되는 방법을 보여주었다. 놀랍게도 NAD+ 자체는 ARM 도메인에 결합하는 것으로 나타났으며, 이는 ARM이 TIR 도메인에서 NADase를 억제할 수 있게 해준다. NAD+ 결합 부위 또는 ARM-TIR 상호작용의 중단은 Sarm1을 활성화시키고, 축삭 퇴화를 초래한다. 이러한 결과는 Sarm1의 살해 활성(Killer activity)이 NAD+ 매개 자가 억제에 의해 억제됨을 시사한다.