STING-유도 염증을 억제하는 골수세포의 C9orf72

C9orf72 유전자 내의 헥사뉴클레오티드 반복(Hexanucleotide repeat)의 확장(Expansion)은 가족성 근위축성 측삭 경화증(ALS: Amyotrophic lateral sclerosis)과 전두측두엽성 치매(FTD: Frontotemporal dementia)를 유발하는 가장 흔한 원인이다. 지금까지는 많은 연구에서 이에 대한 원인을 독성 기능 획득(Gain-of-function toxicity)이라고 주장하였다. Robert Baloh, Madelyn McCauley 등은 골수조직에서만 C9orf72이 손실되어도 연령 의존적 림프 비대증(Age-dependent lymphoid hypertrophy)과 C9orf72이 없는 마우스에서 관찰되는 자가 염증을 재현하는데 충분함을 보여주었다. 수지상 세포(Dendritic cells)는 1형 인터페론 반응을 활성화하고 골수세포가 선천성 면역 반응의 주요 조절인자인 STING의 활성인자에 민감하게 반응하게 만든다. STING 분해가 감소되고, STING이 차단되면 과활성 면역세포, 비장 비대(Splenomegaly) 및 자가 면역 질환을 억제할 수 있다. 저자들은 C9-ALS/FTD 환자에서도 관찰되는 것처럼 C9orf72가 없는 마우스가 자가 면역 질환에 대한 감수성이 높다는 것을 보여주었다. 또한 환자들의 혈액 유래 대식세포(Macrophages), 전혈(Whole blood) 및 뇌 조직에서도 STING 억제제를 저해할 수 있는 1형 인터페론이 증가되어 있음을 보여주었다. 이러한 결과들을 종합하면, C9-ALS/FTD 환자들은 STING/1형 인터페론 매개 염증의 C9orf72 손실로 인해 면역 표현형이 변화되었음을 시사한다.