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脳のニューロンは腸の炎症を再燃させる

Nature ダイジェスト Vol. 19 No. 5 | doi : 10.1038/ndigest.2022.220546

原文:Nature (2022-02-10) | doi: 10.1038/d41586-021-03802-x | Inflammation in the gut is encoded by neurons in the brain

David Brea & Henrique Veiga-Fernandes

神経系と免疫系は双方向に相互作用する。体内の炎症によって脳細胞が活性化され、後にその脳細胞が再び活性化されると、それが引き金となって炎症応答が再発する可能性があることが明らかになった。

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Sakurra/iStock / Getty Images Plus/Getty

神経系と免疫系の相互作用は、過去数十年にわたって非常に興味深いトピックとなってきた。ニューロンの信号は免疫機能に影響を与える可能性があり、また免疫細胞は、健康状態により脳や脊髄、または末梢のニューロンの活動を変化させる可能性がある1,2。テクニオン・イスラエル工科大学のTamar KorenらはCell3で、腹腔内の炎症が島皮質または島と呼ばれる脳領域の特定のニューロンを刺激することを報告した。特定の免疫応答を記憶する「免疫の刷り込み」が起こったニューロンを人工的に再活性化するだけで、最初の炎症に似た、臓器特異的な炎症応答の再発が起こる。

炎症性腸疾患モデル(DSSと呼ばれる化学物質を飲料水に加えてマウスに与え、腸の炎症を誘発する)を使用して、Korenらは腸の炎症が特定の脳領域の活性化につながるかどうかを調べた。この実験で使用されたマウスは、タモキシフェンという薬物を投与されると、活性化したニューロンでのみ蛍光マーカー分子が発現するように遺伝子操作されている。Korenらは、DSSとタモキシフェンを両方投与したマウスの脳の蛍光標識を、DSS未投与でタモキシフェンのみ投与した対照マウスの脳の蛍光標識と比較した。その結果、腸の炎症が起こっている際に活性化されるのは、感覚処理と運動制御に関与する大脳皮質領域である島のニューロンであることが明らかになった(図1a)。

Korenらは、遺伝子操作マウスの島に改変ウイルスを注入し、クロザピン-N-オキシド(CNO)と呼ばれる小分子をマウスに投与すると、腸の炎症中に活性化されたニューロンが特異的に再活性化するようにした。マウスが腸の炎症から回復したとき、これらの「捕捉された」島ニューロンをCNOを使って再活性化させるだけで腸の応答を引き起こすことができ、この応答は最初の腸炎症を模擬するものだった(例えば、同様の種類の免疫細胞が腸組織で観察された)。

この「再現された免疫応答」は、免疫の刷り込みが起こったニューロンが活性化した結果であって、島の一般的な活性化の結果ではないことを確認するために、Korenらは腸炎症を起こしたことのないマウスでこの領域を活性化した。この実験では腸炎症の兆候は全く観察されなかったことから、以前に活性化されたことのある島ニューロン群が免疫応答を特異的に符号化したことが確認された。

Korenらは、別の炎症モデルでもニューロンの符号化が起こるかどうかを確認した。そして、ザイモサンと呼ばれる微生物の細胞壁成分を注射することで誘発できる腹膜炎でも同様に、ニューロンが炎症中に見られる免疫応答を符号化することを報告した。さらに、ザイモサン誘発性腹膜炎症が解消した後、捕捉した島ニューロンをCNOで人工的に活性化すると、最初の炎症応答に似た腹膜の炎症が起こった。炎症応答の再発が腹膜に限定されていたという事実は、捕捉した島ニューロンが炎症反応に関する解剖学的情報を符号化していることを示唆している。これらの観察結果を合わせると、免疫の刷り込みが起こった脳のニューロンを再活性化するだけで、体内の特定の部位で炎症反応を誘発および再現するのに十分であることを示している。

次に、島と腸の間の情報伝達の解剖学的基盤を解明するために、Korenらは細胞標識戦略を用い、末梢のニューロンを複雑な処理に関与する脳領域に接続する神経回路を特定した。彼らは蛍光タンパク質をコードするウイルスをマウスの腸に注入し、腸を神経支配するニューロンに感染させ、蛍光標識を付けた。ウイルスはそうしたニューロンに沿って、神経回路内のニューロンの接続相手とのシナプスを越えて伝播していき、腸から島への神経経路に蛍光標識を付けた。

最後にKorenらは、島のニューロンを抑制すると腸の炎症の過程に影響が出るかを調べた。彼らは異なる改変ウイルスをマウスの島に注入し、CNOを投与することでこの領域のニューロンの活動を抑制できるようにした。DSS誘発性腸炎症が起きている際に島ニューロンを抑制すると、炎症のいくつかの兆候が低減し、この脳領域を抑制することで腸の炎症応答を減弱できることが示された(図1b)。

図1 脳は炎症を再現する
a Korenら3は、DSSを投与されたマウスで、腸の炎症の発生が島皮質(または島)と呼ばれる脳領域のニューロンを活性化することを明らかにした。腸の炎症が解消した後に、炎症により活性化した(「免疫の刷り込み」が起こった)ニューロンを人工的に再活性化すると、それが引き金となって腸内の炎症応答が再現されることから、これらのニューロンが免疫系の応答を符号化していることが示唆される。
b Korenらは次に、島のニューロンを人工的に抑制することで、DSS誘発性腸炎症のいくつかの兆候を軽減できることを示した。 | 拡大する

過去10年間に、神経系と免疫系の間の双方向の相互作用が臓器間(特に脳と腸や肺などの臓器との間9)の情報伝達に及ぼす影響が調べられてきた1,2,4–8。Korenらの研究は、末梢の免疫応答を特定の脳領域が符号化している可能性があるという知見に基づいている。例えば、以前の研究では、自然免疫の応答が脳に痕跡を残すことが示されている10。マウスでは、末梢での免疫チャレンジ(抗原への曝露試験)が脳の免疫細胞であるミクログリアの長期的な活性化を引き起こし、持続的なミクログリアの活性化がマウスモデルの神経変性疾患の進行を変化させたことが報告されている9

Korenらは今回、免疫の刷り込みが起こった脳内のニューロンへの刺激が、特定の末梢器官に炎症応答を誘発する可能性があることを示した。動物の免疫状態は脳によって動的に符号化されていて、再現可能であり、免疫応答と関連する疾患の経過が微調整されていると推測したくなる。

Korenらの研究は、神経免疫学分野に新しいアプローチを示し、多くの疑問を提起したが、島と腸の情報伝達の仕組みにはまだ不明なことがある。他にも謎は残っている。感覚ニューロンと自律神経系(臓器機能を調節する神経系)はどのように関与しているか? 免疫系は、可溶性因子の放出を介して島のニューロンに信号を送っているのか? 脳に由来する神経信号は、腸内の他のタイプの細胞を介して、免疫細胞を直接的あるいは間接的に制御しているのか? 肺や皮膚などで起こる免疫応答は、島内または他の脳領域のニューロンの別個のセットによって符号化されているか?

Korenらの研究は、神経系と免疫系の間の相互作用を調べる生物医学研究の重要性を強調するものだ。これらの相互作用は、がんや炎症性、神経性、代謝性疾患を含む多くの疾患に対する治療アプローチの設計に関わるだろう。

(翻訳:古川奈々子)

David Brea、Henrique Veiga-Fernandesは共に、シャンパリモー未知領域研究センター(ポルトガル)に所属。

参考文献

  1. Chesne, J., Cardoso, V. & Veiga-Fernandes, H. Mucosal Immunol. 12, 10–20 (2019).
  2. Huh, J. R. & Veiga-Fernandes, H. Nature Rev. Immunol. 20, 217–228 (2020).
  3. 3 Koren, T. et al. Cell 184, 5902–5915 (2021).
  4. Kipnis, J. Science 353, 766–771 (2016).
  5. Dantzer, R. Physiol. Rev. 98, 477–504 (2018).
  6. Cardoso, F. et al. Nature 597, 410–414 (2021).
  7. Godinho-Silva, C. et al. Nature 574, 254–258 (2019).
  8. Klose, C. S. N. & Veiga-Fernandes, H. Eur. J. Immunol. 51, 1602–1614 (2021).
  9. Veiga-Fernandes, H. & Mucida, D. Cell 165, 801–811 (2016).
  10. Wendeln, A. C. et al. Nature 556, 332–338 (2018).

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Nature ダイジェスト Online edition: ISSN 2424-0702 Print edition: ISSN 2189-7778

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