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COVID-19罹患後症状と微小血栓の謎

新型コロナウイルス感染症への罹患後、各種の不可解な症状が続くことがある。一部の症状は微小な血栓によって説明できる可能性があるが、多くの研究者は、効果が証明されていない治療法に患者が飛びつくことを懸念している。

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ILLUSTRATION BY DAVID PARKINS

Nature ダイジェスト Vol. 19 No. 11 | doi : 10.1038/ndigest.2022.221127

原文:Nature (2022-08-25) | doi: 10.1038/d41586-022-02286-7 | Could tiny blood clots cause long COVID’s puzzling symptoms?

Cassandra Willyard

英国ブリストル在住のイラストレーターLara Hawthorneは、新型コロナウイルス(SARS-CoV-2;重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2)に罹患した後、奇妙な症状に悩まされるようになった。彼女はそれがウイルスによるものではないことを願っていた。新型コロナウイルス感染症(COVID-19)の急性期の症状は軽かったからだ。「ワクチンを3回接種していたので、自分は大丈夫だろうと思っていたのです」と彼女は言う。ところが、耳痛、耳鳴り、鼻詰まり、頭痛、めまい、動悸、筋痛など、時に心身を弱らせるような多様な症状は、数カ月たっても消えなかった。日によっては、ベッドから出られないことさえあった。ようやく受診したかかりつけ医の診断は、彼女が恐れていたものだった。COVID-19罹患後症状、いわゆるCOVID-19後遺症(long COVID)である。

いつまでたっても体調が良くならないことに、Hawthorneは次第に焦りが募った。英国の『ガーディアン』紙のオピニオン記事を読み、罹患後症状の原因が血栓にある可能性があることを知った彼女は、血液をサラサラにする薬と血液濾過による治療を行っているドイツの医師に問い合わせていた(取材時点では、彼女はまだ返事を受け取っていなかった)。噂では、治療を求める人々が何カ月も順番待ちをしているようだ。彼女は、治療の効果が証明されていなくても、機会があれば治療を受けに行きたいと言う。「最悪の体調に陥っているとき、自分の健康状態に振り回されるのは、もううんざり!と思うのです」。

研究者たちも、COVID-19罹患後症状に当惑している。その機序を解明しようと数百件の研究が行われているが、大した成果は出ていない。現在、一部の科学者により、溶けにくい微小な血栓ができて重要な臓器への血流が減少する結果、奇妙で多様な症状が生じているのではないかという仮説が提唱されている。この仮説はまだ証明されていないものの、罹患後症状に悩む患者の間で支持を広げつつある。

微小血栓仮説の支持者(ツイッター上で「#teamclots」と自称していることがある)には、ステレンボッシュ大学(南アフリカ共和国)の生理学者Etheresia Pretoriusや、COVID-19罹患後症状を呈する人々の微小血栓を初めて可視化したチームを率いるリバプール大学(英国)のシステム生物学者Douglas Kellなどがいる。彼らは、微小血栓の関与を示唆する証拠は否定できないと主張し、Hawthorneが検討しているような抗凝固薬による治療の臨床試験が実施されることを望んでいる。ちなみに、Hawthorneの注意を引いた『ガーディアン』の記事の執筆者はPretoriusだ。

しかし、多くの血液学者とCOVID-19の研究者は、微小血栓仮説への期待の大きさがデータに先行していることを心配している。彼らは、より大規模な研究と、因果関係をより強く示唆する証拠を求めている。そして、効果が証明されていない、潜在的にリスクの高い治療法に人々が飛びつくことを心配している。

COVID-19罹患後症状について、「今は、断片的な証拠がばらばらと出てきたところです」と話すのは、ロンドン大学インペリアルカレッジ(英国)の免疫学者Danny Altmannだ。「私たちはこうした証拠をかき集め、統一見解をまとめたいと頑張っていますが、そこまで行けるのはまだまだ先のことになりそうです。全然納得いかないのです」。

血栓と疾患

PretoriusとKellとの出会いは10年ほど前にさかのぼる。Pretoriusは当時、血栓の形成における鉄の役割について研究していたが、Kellの研究のいくつかを引用するのを怠っていた。その点をKellから指摘されたことから交流が始まった。「ウェブミーティングをして、共同研究をすることにしたのです」とPretoriusは言う。彼らは、さまざまな疾患の患者において、高密度の奇妙な血栓が何年も分解されずに残っているのを観察した。Pretoriusたちはこの研究から、鉄、タンパク質、細菌の細胞壁の破片などの分子が、こうした異常な血栓形成のきっかけになるのではないかという仮説にたどり着いた。

血液凝固は複雑なプロセスだが、そのカギを握るのはフィブリノーゲンという葉巻型の可溶性タンパク質である。フィブリノーゲンは血流中を流れていて、私たちが怪我をすると、細胞から放出されたトロンビンという酵素がフィブリノーゲンを切断し、フィブリンという繊維状の不溶性タンパク質に変える。フィブリンは輪になり、架橋して網を作り、血栓の形成と止血を補助する。

顕微鏡で見ると、フィブリンの網は通常「一皿のおいしそうなスパゲティ」に似ているとKellは言う。しかし、研究チームが見た多くの炎症性疾患患者の血栓は、そうではなかった。「黒っぽい色の、べたべたした、ぞっとするような塊で、生茹でのスパゲティを放置していたら全部くっついて固まってしまったような感じです」とKell。KellとPretoriusらの研究は、このフィブリンが正しく折り畳まれず1、ねばねばした、アミロイドと呼ばれる形態のタンパク質になっていることを示唆している。厄災をもたらすのに、多数のミスフォールディングが起こる必要はないとKellは言う。クロイツフェルト・ヤコブ病などの原因となるプリオンは、ミスフォールディングしたタンパク質が、感染性の病原体となる。構造が変化した最初のプリオンタンパク質が、他のプリオンタンパク質を自分と同じ構造に変えてしまうのだ。同様のことがフィブリンでも起こるという。

Pretoriusが最初にこうした高密度の奇妙な血栓を目にしたのは、血液凝固障害のある人々の血液中だった2。PretoriusとKellはそれ以来、糖尿病やアルツハイマー病、パーキンソン病など、さまざまな疾患でこの現象を確認しているが1、彼らの仮説が大きな反響を呼ぶことはなかった。状況が変わったのは、つい最近のことである。

2020年にCOVID-19のパンデミック(世界的大流行)が発生すると、KellとPretoriusは、ただちにSARS-CoV-2に感染した人々を自分たちの手法で調べ始めた。「病気の人の血栓を調べるのが私たちの仕事なので、COVID-19患者の血栓も調べなければと思ったのです」とPretoriusは言う。彼らは、ミスフォールディングしたフィブリンなどのアミロイドタンパク質と結合すると蛍光を発する特殊な色素を用いて分析を行い、顕微鏡で蛍光を観察した(下の写真参照)。比較されたのは、健康なボランティア13人、COVID-19の急性期患者15人、糖尿病患者11人、およびCOVID-19罹患後症状を呈する患者11人の血漿標本である3。Pretoriusによると、COVID-19の急性期患者と罹患後症状を呈する人のどちらも、「糖尿病や他の炎症性疾患の患者でこれまでに観察されたものに比べて、はるかに多くの」血栓が見られたという。同じチームの別の研究4では、COVID-19罹患後症状を呈する患者80人の血液を調べたところ、全ての標本で微小血栓が見つかっている。

左の4枚の画像は、SARS-CoV-2に感染する前の研究参加者の微小血栓(緑色)、右の4枚は、同じ人物がウイルスに感染した後、罹患後症状を呈しているときの血栓。 | 拡大する

E. PRETORIUS ET AL./CARDIOVASC. DIABETOL. (CC BY 4.0)

COVID-19罹患後症状を呈する人々の微小血栓に関する研究結果を発表しているのは、現時点ではPretoriusとKellらのグループだけである。

しかし、シェフィールド・ハラム大学生体分子科学研究センター(英国)の神経科学者Caroline Daltonは、未発表の研究において、Pretoriusらの結果を再現している。Daltonらの手法はPretoriusらの手法とは少し異なり、自動顕微鏡イメージングスキャナーを使って血液中の血栓の数を数えるというものである。彼らは、SARS-CoV-2への感染が確認されていない人、感染して回復した人、罹患後症状を訴える人を約25人ずつ集めて比較した。その結果、3つのグループの全てで微小血栓が見られたが、SARS-CoV-2への感染が確認されていない人の血栓は、より少なく、より小さい傾向があり、罹患後症状を呈する人の血栓は、より多く、より大きい傾向があった。感染して回復した人の血栓は、その中間だった。研究チームは、SARS-CoV-2に感染すると微小血栓が爆発的に形成され、時間の経過とともに消失していくという仮説を提案している。しかし罹患後症状を訴える人では、微小血栓は消えずに存在し続けているようだ。

抗凝固薬の投与は無害ではありません。血液が固まろうとするのを邪魔するわけですから、小さな傷でも命に関わる恐れがあります

Daltonは、少なくとも数人の患者では、疲労スコアが微小血栓の数と相関しているように見えることも発見している。このことは、「私たちが測定しているものが、罹患後症状の機序と関連しているという確信を強めてくれます」と彼女は言う。

COVID-19罹患後症状は、多くの点で筋痛性脳脊髄炎/慢性疲労症候群(ME/CFS)に似ている。これもまた未解明の疾患である(2018年4月号「見て見ぬふりをされてきた病」参照)。コーネル大学(米国ニューヨーク州イサカ)にある国立衛生研究所(NIH)ME/CFS共同研究センター(米国)を率いるMaureen Hansonによると、PretoriusとKellの研究によって、ME/CFSの症状には異常な血栓が関与しているとする1980年代の仮説が再び注目されるようになったという。PretoriusとKellらは、ME/CFS患者の血液中にアミロイド血栓を発見しているが、その量はCOVID-19罹患後症状を呈する人に比べるとはるかに少なかった5。そのためPretoriusは、血栓だけではME/CFSの症状を完全に説明できないかもしれないとしている。

微小血栓の謎

微小血栓がどこから来ているかは、よく分かっていない。PretoriusとKellは、SARS-CoV-2が細胞内に侵入する際に利用するスパイクタンパク質が、罹患後症状の引き金になるのではないかと考えている。彼らが実験室で健康なボランティアから採取した血漿にスパイクタンパク質を加えたところ、それだけで異常な血栓の形成が促されたからである6

スパイクタンパク質が関与している可能性を示唆する証拠はいくつかある。ハーバード大学(米国マサチューセッツ州ボストン)の研究者たちが6月に投稿したプレプリント論文7では、罹患後症状を呈する人の血液からスパイクタンパク質が見つかったと報告されている。また、スウェーデンの研究グループによる別の論文8では、スパイクタンパク質に含まれるある種のペプチドが、少なくとも試験管の中では、単独でアミロイド鎖を形成し得ることが示されている。論文の著者であるリンショーピン大学(スウェーデン・ノルショーピン)のタンパク質化学者Sofie Nyströmは、このミスフォールディングしたペプチド鎖が一種の鋳型になる可能性があると主張している。

カリフォルニアに拠点を置くある研究グループは、フィブリンが実際にスパイクタンパク質に結合し得ることを発見した。彼らは2021年のプレプリント論文9で、スパイクタンパク質と結合したフィブリンは、炎症を増強し、より分解されにくい血栓を形成すると報告している。とはいえ、これら全てのパズルのピースをどのように組み合わせるべきかは、まだ明らかになっていない。

もしスパイクタンパク質が異常な血栓を形成させるのであれば、スパイクタンパク質やその設計図を含有するCOVID-19ワクチンも異常な血栓を形成させるのではないかという疑問が生じる。現時点では、ワクチン由来のスパイクタンパク質が血栓の形成を促すことを示唆する直接的な証拠はないが、PretoriusとKellは南アフリカ医学研究評議会から助成金を得て、この問題を研究している(なお、オックスフォード大学とアストラゼネカ社が共同で開発したワクチンに関連して、ごく稀に血栓が見られることが分かっているが、この血栓は別の機序で生じると考えられている。2021年10月号「COVIDワクチンと血栓症:これまでに分かったこと」参照)。

リンショーピン大学のタンパク質化学者で、Nyströmの論文の共著者であるPer Hammarströmは、「ワクチンの安全性について懸念を表明することは世間をざわつかせるかもしれません」と言う。「私たちも人騒がせな警告はしたくないのですが、少なくとも一部の人々では医学的な問題になるというのであれば、指摘しなければなりません」。メイヨークリニック(米国ミネソタ州ロチェスター)のワクチン研究グループを率いるGregory Polandは、この点について議論することは重要だと言う。「おそらくスパイクタンパク質とSARS-CoV-2は多くの生理学的過程を変化させるのでしょう。そのうちのどこまでがワクチンにも当てはまり、あるいは当てはまらないのかは分かりません」。

少ないデータ

多くの研究者は、COVID-19罹患後症状に微小血栓が関与している可能性を認め、興味を持っている。実際、この仮説は血栓形成に関する他のデータとも整合性があるように思われる。研究者たちは既に、COVID-19患者、中でも重症患者は、血栓ができやすいことを知っている。SARS-CoV-2は、全身に張り巡らされた全長10万kmの血管の内側を覆う細胞に感染し、炎症と損傷を引き起こし、血栓を形成させるのだ。

こうした血栓は生理的な影響を及ぼし得る。ハノーバー医科大学(ドイツ)の病理学者であるDanny Jonigkらは、COVID-19で死亡した人々の組織標本を調べたところ、微小血栓を発見した。標本の毛細血管は裂けていて、酸素を多く含む血液を流すために新たに枝分かれした血管が形成されていた10。問題は、この枝分かれによって血流が乱れ、新たな血栓が生じてしまっていたことだ。

他のいくつかの研究室では、人によっては血栓が形成されやすい傾向が最初の感染から数カ月後まで続くことを示唆する兆候を見いだしている。ダブリン大学トリニティカレッジ(アイルランド)の血液学者で、血栓形成の専門家であるJames OʼDonnellらは、COVID-19から回復しつつある人の約25%に「著明かつ異常な」血栓が増加している兆候が見られたと言う11

しかしOʼDonnellは、この異常な血栓形成反応がCOVID-19罹患後症状の原因なのか、「あるいはCOVID-19に関連した異常な現象の1つにすぎないのか」はまだ分からないと言う。

ファインスタイン医学研究所(米国ニューヨーク州マンハセット)の血液学者であるAlex Spyropoulosは、微小血栓仮説は「非常にエレガントな機序」だが、実験室で評価したマーカーを臨床症状と結び付けるにはさらなる研究が必要だと指摘する。「これらの論文著者や他の研究者が大きく飛躍した主張をしている点が、少々気掛かりです」。

マクマスター大学(カナダ・ハミルトン)の血液学者で血栓の専門家であるJeffrey Weitzは、Pretoriusのチームが微小血栓の特定に用いている手法は全く標準的なものではないと指摘し、他の研究者による裏付けが欲しいと言う。微小血栓の検出は困難だ。病理学者は組織標本の中の微小血栓を見つけることができるが、血液学者たちは、血栓そのものではなく、異常な血栓形成のマーカーを探す傾向がある。

COVID-19罹患後症状に関する他の大規模な研究では、血栓形成の兆候は見つからなかった。NIHの感染症の専門家であるMichael Snellerらは、SARS-CoV-2に感染した189人(罹患後症状がある人とない人を含む)と対照群の120人を徹底的に調べた12。特に微小血栓を探すことはしなかったが、微小血栓が毛細血管を詰まらせていたなら、肺や腎臓などの毛細血管の多い臓器では組織の損傷が見られたはずだとSnellerは言う。微小血栓が赤血球を傷つけて、貧血を引き起こす可能性もある。しかし臨床検査では、そのような兆候は見られなかった。

KellとPretoriusは、Snellerの研究で微小血栓の証拠が見つからなかったからといって、微小血栓が存在していなかったとはいえないと反論する。COVID-19罹患後症状の主要な問題の1つは、「どんな検査を行っても結果は正常範囲にある」ことだと、Pretoriusは言う。「患者たちはどうしようもなく具合が悪いと訴えているのに、診断する方法がないのです」。彼女は、他の研究者が自分たちの論文を読み、結果の再現を試みてくれることを期待している。「そうなって初めて議論ができます」と彼女は言う。因果関係の究極の証明は、COVID-19罹患後症状に悩む人が抗凝固療法を受けた後に症状が軽減することだと彼女は言う。

これについては限定的だが証拠がある。KellとPretorius、およびステレンボッシュ大学の医師Gert Jacobus Laubscherらは、COVID-19罹患後症状がある人が2種類の抗血小板薬と1種類の抗凝固薬を組み合わせた治療を受け、その後に症状がいくらか軽快したことを、2021年12月に投稿したプレプリント論文の初期バージョンで報告している13。研究参加者は、主な症状が消失し、倦怠感が弱まったという。微小血栓の個数も減少していた。PretoriusとKellは、もっとデータを収集してからこの結果を正式に発表しようと考えているが、彼らの研究を知った他の医師たちは、罹患後症状に悩む患者の治療にこれらの薬物を使い始めている。中には、フィブリノーゲンや他の炎症性分子を除去した血液を体内に戻す、透析に似た治療(アフェレシス療法と呼ばれる)を提供する医師さえいる。OʼDonnellは、このような治療は時期尚早だと感じている。罹患後症状に悩む人の中に血栓ができやすい人がいることは彼自身も認めているが、たった1つの小規模な研究の結果を根拠に大勢の患者の治療を行うことは、「今の私には受け入れることはできません」と言う。Snellerも同意見である。「抗凝固薬の投与は無害ではありません。血液が固まろうとするのを邪魔するわけですから、小さな傷でも命に関わる恐れがあります」。

Kellは、COVID-19罹患後症状の治療法について統一的な見解が出るのを待つのに飽き飽きしていると言う。「この人たちはひどく苦しんでいます。絶望的に具合が悪いのです」。Altmannも、そのいら立ちは理解している。彼自身、「薬の臨床試験はどこで実施しているのですか?」「どうしてこんなに時間がかかるのですか?」と訴えるメールを毎日のように受け取っている。しかし、パンデミックの最中であっても、研究者はプロセスに従わなければならないと彼は言う。「私は、誰かのデータをこき下ろしているわけではありません。ただ、私たちはまだその段階に達していないと言っているのです」と彼は言う。「一歩ずつ、着実に進んでいきましょう」。

(翻訳:三枝小夜子)

Cassandra Willyardはウィスコンシン州マディソン在住の科学ジャーナリスト。

参考文献

  1. Kell, D. B., Laubscher, G. J. & Pretorius, E. Biochem. J. 479, 537–559 (2022).
  2. Pretorius, E., Briedenhann, S., Marx, J. & Franz, R. C. Ultrastruct. Pathol. 30, 167–176 (2006).
  3. Pretorius, E. et al. Cardiovasc. Diabetol. 20, 172 (2021).
  4. Pretorius, E. et al. Cardiovasc. Diabetol. 21, 148 (2022).
  5. Nunes, J. M., Kruger, A., Proal, A., Kell, D. B. & Pretorius, E. Pharmaceuticals 15, 931 (2022).
  6. Grobbelaar, L. M. et al. Biosci. Rep. 41, BSR20210611 (2021).
  7. Swank, Z., Senussi, Y., Alter, G. & Walt, D. R. Preprint at medRxiv https://doi.org/10.1101/2022.06.14.22276401 (2022).
  8. Nyström, S. & Hammarström, P. J. Am. Chem. Soc. 144, 8945–8950 (2022).
  9. Ryu, J. K. et al. Preprint at bioRxiv https://doi.org/10.1101/2021.10.12.464152 (2021).
  10. Ackerman, M. et al. N. Engl. J. Med. 383, 120–128 (2020).
  11. Townsend, L. et al. J. Thromb. Haemost. 19, 1064–1070 (2021).
  12. Sneller, M. C. et al. Ann. Intern. Med. 175, 969–979 (2022).
  13. Pretorius, E. et al. Preprint at Research Square https://doi.org/10.21203/rs.3.rs-1205453/v1 (2021).

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Nature ダイジェスト Online edition: ISSN 2424-0702 Print edition: ISSN 2189-7778

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