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COVIDのリスクに関連する遺伝的バリアントが分かってきた

バリアントと疾患の遺伝的関連は、パズルのように複雑だ。しかし、このパズルを解くことができれば、治療薬開発のヒントが見えてくる。

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MELINA MARA/THE WASHINGTON POST/GETTY

Nature ダイジェスト Vol. 18 No. 9 | doi : 10.1038/ndigest.2021.210921

原文:Nature (2021-07-15) | doi: 10.1038/d41586-021-01827-w | The quest to find genes that drive severe COVID

Ewen Callaway

2020年3月以来、世界中の研究チームが10万人以上の新型コロナウイルス感染症(COVID-19)患者のゲノムを詳しく調べ、新型コロナウイルス(重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2;SARS-CoV-2)に感染した場合にどのような人が重症化する確率が高いかについて、遺伝学的な手掛かりを見つけようとしている。こうした研究の結果、COVID-19を発症する確率や疾患が重症化する確率と統計的に強く関連している、13個の遺伝的バリアント(ゲノムのDNA配列に見られる個体差で、多様体とも呼ばれる)が見つかった。この結果は、Nature 2021年7月8日号に掲載された1

「COVID-19の発症や重症化に強く関連する非常に頻度の高い遺伝的バリアントが、かなりの数見つかったのです」と、マギル大学(カナダ・モントリオール)の感染症内科医で遺伝疫学者のGuillaume Butler-Laporteは話す。「こんなにはっきりとした結果が得られるなんて、期待していませんでした」。

ゲノムのDNA配列には個人差があり、その違いは、ある遺伝子中に1塩基のこともあれば、数塩基に及んだり、それ以上のこともある。こうしたさまざまな差異は「遺伝的バリアント(多様体)」と呼ばれ、これがCOIVD-19の重症化と関わっていることが分かってきた。 | 拡大する

ALFRED PASIEKA/SCIENCE PHOTO LIBRARY/GETTY

解析に参加した「緩やかな」連携チームには、学術研究機関の他に、23アンドミー社(23andMe;米国カリフォルニア州サニーベール)やアンセストリーDNA社(AncestryDNA;米国ユタ州リーハイ)のような民間企業も含まれ、1年間にわたって定期的に研究結果を報告してきた。連携チームは、COVID-19 Host Genetics Initiative(HGI)と称し、解析時点で約5万人のCOVID-19患者を対象とした46件の研究を総括した結果を、2021年3月にmedRxivプレプリントサーバーに初めて投稿した。

発見された遺伝学的関連は、COVID-19のリスクを比較的わずかしか上昇させないものが多かったが、中には肥満や糖尿病、その他の基礎疾患などのリスク因子と同じくらいリスクを上昇させるものもあった(「COVID-19のリスクを変化させる遺伝的バリアント」参照)。エディンバラ大学(英国)の集中治療医で遺伝学者のKenneth Baillieは、今回の発見は、この疾患の生物学的メカニズムに光を当て、どのような被験薬を試験すべきかを示していると話す。HGIによる今回の研究では比較的頻度の高いバリアントが発見されているが、別の研究では稀な遺伝子変異も突き止められており、それらが重症化の根本的な原因となっている可能性もある。

COVID-19のリスクを変化させる遺伝的バリアント
臨床効果 臨床効果リスクへの影響(%)* 遺伝学的関連 染色体
感染リスク 4–8 不明 19
感染リスク 5–8 不明 3
感染リスク 9–12 ABO(血液型の決定) 9
感染リスク 13–18 SLC6A20(SARS-CoV-2の侵入を媒介するACE2受容体と相互作用) 3
重症化リスク 9–18 不明 17
重症化リスク 13–20 IFNAR1/2(インターフェロン受容体の一部で、免疫反応を強化するタンパク質) 21
重症化リスク 14–26 OASファミリー(ウイルスのRNA を分解する酵素) 12
重症化リスク 17–36 FOXP4(肺疾患に関与) 6
重症化リスク 20–32 DPP9(肺疾患に関与する酵素) 19
重症化リスク 24–52 不明 8
重症化リスク 28–64 不明 17
重症化リスク 29–59 TYK2(インターフェロンのシグナル伝達に関与する酵素) 19
重症化リスク 56–74 不明 3
Host Genetics Initiative(HGI)はSARS-CoV-2 への感染や重症化のしやすさと統計的に関連するゲノム上の領域を13 カ所突き止めた。

* HGIは、リスクを増加させるアレルが1つある人のリスクの推定値を報告している。研究対象集団の採用基準は一定ではないため、値は直接比較できない可能性がある。また、別の研究では異なる推定値が報告されている。

だが、遺伝学的研究が直ちに原因の究明につながると確信している研究者ばかりではない。「かなり役に立ちそうな遺伝学的地図ができつつありますが、優れた薬物標的の発見や疾患表現型の多様性の理解に結び付けるまでには、まだまだ高いハードルがあります」と話すのは、オックスフォード大学(英国)の人類遺伝学者Julian Knightだ。ゲノムに存在する頻度の高いバリアントを、複雑な疾患の発症リスクと関連付けようとする研究では、これは常に遭遇する問題だと彼は指摘する。

デコード・ジェネティクス社(deCODE Genetics;アイスランド・レイキャビク)の最高経営責任者でHGIのメンバーでもあるKári Stefánssonは、少なくともこれまでのところ、遺伝学的な「ヒット」を見つけるための研究がとりわけ実り多いものだったとは感じていないという。しかし、「できるだけ多くのバリアントを追跡研究することは、とても大事だと思います。重要なメカニズムが見つかるかもしれません」とStefánssonは話す(2013年3月号「大手バイオテク企業が、ジェネティクス企業を買収」参照)。

遺伝学者はまだ全ての答えを得たわけではないが、COVID-19との関連を解明しようとする動きは極めて迅速だと、マギル大学の遺伝学者・内分泌学者でHGIに参加しているBrent Richardsは話す。「人類遺伝学者は最近、みんな睡眠不足なんですよ」。

COVID-19の遺伝学的ヒット

HGIは1つの統一プロジェクトに集中して取り組むコンソーシアムというよりも、共同研究や支援、助言を得るための場として機能していた。それぞれの研究チームが自分たちの研究を独自に報告することも自由だし、複数のチームの研究結果を統合して発表することもできる。HGIは、ヘルシンキ大学(フィンランド)とブロード研究所(米国マサチューセッツ州ケンブリッジ)に所属する統計遺伝学者のAndrea Gannaと同僚の遺伝学者Mark Dalyが共同で立ち上げた。Gannaは「みんなが快適に感じ、協力し合って仕事ができるような場をつくりたかっただけなんです」と語る。

Gannaの専門は遺伝疫学の根幹となるゲノムワイド関連解析(GWAS)だ。この手法では、多数の人々のゲノムDNAについて比較的頻度の高い1塩基の違い(バリアント)を何十万カ所も調べ、特定の疾患や形質がある人々に多く見られるバリアントを探す。COVID-19についても、GWASが行われることは必然だったとGannaは言う。

Baillieのチームが明らかにし、別のHGI研究でも確認されたゲノム上のバリアントの1つは、OAS(オリゴアデニル酸合成酵素)ファミリーと呼ばれる一群の抗ウイルス遺伝子の近くにある。これらの遺伝子はウイルスのRNAを分解する酵素をコードしており、肺のOAS1酵素の血中レベルを低下させるバリアントがある人では、感染、入院、重症化のリスクが高まることが、HGI研究1,2で示されている。また、コロナウイルスの多くは、ホスホジエステラーゼ(PDE)と呼ばれる酵素を使ってこの防御機構を無力化するが、SARS-CoV-2はPDEを作らない。「これがアキレス腱になるかもしれません」とRichardsは説明する。PDEを治療標的として研究している製薬企業をいくつか知っているが、詳しくは話せないと彼は言う。この遺伝学的関連を考えれば、PDE12阻害薬と呼ばれる薬剤には、自然に備わった抗ウイルス防御機構を強化する作用があると予測されるとBaillieは話す。

Baillieのチームが発見し、別のCOVID-19 GWASでも確認されたもう1つのバリアントは、インターフェロンと呼ばれる分子の受容体の一部をコードする遺伝子の近くにある1。インターフェロンにはウイルスに対する免疫応答を高める作用があることがよく知られているため、遺伝学的な関連が明らかになる前から、ある種のインターフェロン分子について既に試験が行われていた。また、インターフェロンは、世界保健機関(WHO)の主導で行われたCOVID-19治療薬に関する「連帯試験(Solidarity trial)」で最初に試験された薬剤の1つだったが、患者の助けにはならなかった。この結果についてBaillieは、遺伝学的な予測が間違っている可能性もあるが、インターフェロンは感染初期に投与する必要があるか、あるいは連帯試験で行われた皮下注射や静脈内注射とは異なる方法で投与する必要があるのかもしれないと指摘する。

インターフェロンは、抗ウイルス応答に重要な免疫シグナル伝達タンパク質だ。COVID-19の重症化との関連は、早い段階から示唆されていた。 | 拡大する

Meffre, E. & Iwasaki, A. Nature 587, 374–376 (2020).

Baillieによれば、現在、別の遺伝学的関連も、優先的に試験すべき被験薬を選択するのに利用されているという。その一例が、英国で行われ高く評価されているRECOVERY試験だ。この試験は、ありふれたステロイド薬がCOVID-19の重症患者に有効であることを示したことでよく知られている3(2020年8月号「ステロイド薬がCOVID-19による死亡を防ぐ」参照)。バリシチニブという関節リウマチ治療薬や、フマル酸ジメチルという乾癬や多発性硬化症の治療薬も、遺伝学的な情報に基づいてこの試験の被験薬として選ばれたのだと、研究に参加しているBaillieは話す。

COVID-19の重症化に関連していたTYK2という遺伝子2がコードしているタンパク質の阻害薬が、バリシチニブである。遺伝学的研究はTYK2の活性とCOVID-19の重症化リスクとの関係を明確に証明するものではないが、「仮説を裏付ける重要な知見が得られたことになります」とBaillieは話す。フマル酸ジメチルがRECOVERY試験の被験薬に加えられた一番の理由は、重症COVID-19で見られる炎症反応を鎮める作用があることが知られていたからだが、遺伝学的関連もそれを支持する根拠となったとBaillieは言う。

だが、GWASでは当惑するような結果がしばしば得られることもよく知られている。COVID-19の場合も例外ではなかった。COVID-19の重症化と最も強い関連を持つ遺伝的バリアントは、3番染色体のあまり研究されていない領域にある1。「このバリアントがなぜそんなに重要なのか、科学者たちもまだ完全には理解できていません」とButler-Laporteは言う。3番染色体の問題の領域には、免疫シグナル伝達、肺の生物学、あるいは関連のありそうなその他のメカニズムに関与するいくつかの遺伝子が含まれている。しかし、これらの遺伝子のうち、COVID-19と関連付けられるものがどれなのかはまだ分かっていない。

この遺伝的バリアントがある人は、そうではない人と比べてCOVID-19で入院する可能性が約2倍になる。このバリアントが60歳以下のCOVID-19患者が重症化または死亡する確率を高める作用は、糖尿病、肥満、慢性閉塞性肺疾患などのリスク因子と同等か、もしかするとそれ以上であることが、RichardsとGanna、そしてマギル大学の遺伝学者で呼吸器内科医の中西智子が主導した研究で分かった4

リスクスコア

GWASで同定された遺伝的関連を利用して、SARS-CoV-2感染により生命が脅かされるリスクを予測できるのではないかと考えている研究者もいる。GWASで発見された関連を統合した「リスクスコア」は、個人が2型糖尿病、各種のがん、心血管疾患などを発症するリスクを評価するために使われてきた(2019年1月号「数の力で健康リスクを予測」参照)。

だが、リスクスコアがCOVID-19にも適用できるかどうか、また、ワクチンが接種できる現状においてリスク評価の必要があるのかどうかさえ不明だ。そうした中、ジェネティック・テクノロジーズ社(Genetic Technologies;オーストラリア・フィッツロイ)が2021年6月に、COVID-19の重症化リスクを予測する検査キットを175ドル(約1万9000円)で発売した。この検査キットは、遺伝学的関連だけでなく、年齢、性別、健康状態にも依拠していて、これらの要因を全て考慮することで、リスクスコアによる重症化リスクの予測力を大幅に向上させている5

Genetic Technologies社の検査キットは、英国バイオバンクデータベースのデータを使って開発・検証された。この検査は中年層の人々に最も有用だろうと、同社の最高科学責任者であるRichard Allmanは話す。ほとんどの人にとってCOVID-19の重症化リスクは比較的小さいと思われるが、SARS-CoV-2感染により生命を脅かされる確率が非常に高い(もしくは著しく低い)人がわずかながら存在し、この検査によってそのような人を特定することができる。同社の検査キットは現在のところ米国でのみ、医師の助言の下にインフィニティ・バイオロジックス社(Infinity BiologiX;米国ニュージャージー州ピスカタウェイ)を通じて購入できる。Genetic Technologies社は現在、従業員にこの検査を受けさせたいと考えている企業と交渉しているが、販売実績は把握していないとAllmanは言う。

中西、Richards、Gannaは、この検査が信頼できるほど十分に検証されているかどうかは分からないが、それでも、このような検査はリスクの高い人々がワクチン接種を受ける決断をするための動機付けとして役に立つだろうと話す。Genetic Technologies社の生物統計学者Gillian Diteは、「(ワクチン接種を)迷っている人々の背中を押す効果はあるかもしれませんね」と付け加える。

他の多くの疾患の研究と同様に、COVID-19の遺伝学的研究も圧倒的に欧州系の人々を対象として行われてきた。しかし、COVID-19は世界中で蔓延している疾患であり、米国や英国などの国では少数民族集団の発症率が高いことから、Knightはこの点を問題視している。「このような集団を対象とした遺伝学的研究も進めていかなければなりません」。

多様な集団について遺伝学的研究を行うことで、欧州系の集団で同定されたリスクバリアントの理解を深めるだけでなく、別の集団で新たなリスクバリアントを明らかにすることもできる。COVID-19で入院した2000人以上の日本人患者を対象としたGWAS6では、欧州系の集団を対象とした研究で検出されていたバリアントの多くが確認されたほか、他の研究では検出されていなかったDOCK2と呼ばれるインターフェロン産生に関与する免疫遺伝子も明らかになった。COVID-19のリスクを高めるDOCK2のバリアントは、東アジア人には比較的よく見られるが、欧州系、南アジア人、アフリカ系の人々では非常に稀だった。研究を主導した大阪大学の統計遺伝学者である岡田随象は、「この結果は、多様な遺伝学的背景を持つCOVID-19患者について研究することの重要性を教えてくれます」と話す。

稀な変異

リスクをわずかに高めるだけの、頻度の高いバリアントを発見してきたGWASのアプローチについて、健康な人がCOVID-19で集中治療室に入ることがある理由を説明できる「より稀な変異」を突き止めることに比べて意義が小さいと考える研究者もいる。

ロックフェラー大学(米国ニューヨーク)の遺伝学者Jean-Laurent Casanovaもその1人だ。COVID Human Genetic Effortというコンソーシアムの共同責任者を務めている彼は、COVID-19の重症患者において、1型インターフェロン免疫応答と呼ばれる強力な抗ウイルス応答に関与する遺伝子を不活性化させる変異を発見したと、2020年9月に報告した7(彼らが変異を発見した遺伝子の1つに、インターフェロン受容体のサブユニットをコードするIFNAR2がある。この遺伝子については、複数のGWASでも関連バリアントが突き止められていた)。Casanovaのチームが発見した変異は稀なものだったが、彼らはその後の研究8によって、生命を脅かすようなCOVID-19を発症する患者の10%で、1型インターフェロンを不活性化させる抗体が産生されていることを明らかにした。つまり、彼らが発見した遺伝子変異の効果を模倣しているわけである。Casanovaは、遺伝子変異を特定してから1型インターフェロンを不活性化させる抗体を探したと話しており、そのようなアプローチが研究の新しい方向性の決定に役立つことを強調している。「COVID-19によって重症肺炎を発症するメカニズムを解明したといえると思います」と彼は言う。

エール大学(米国コネチカット州ニューヘイブン)の免疫学者である岩崎明子のチームは、自身の免疫防御機構を攻撃する「自己抗体」がCOVID-19の重症化に果たす役割を研究している。影響の大きな稀な変異は、疾患のメカニズムを明らかにするための「素晴らしい灯り」だと彼女は話す。GWASで突き止められた頻度の高いバリアントの影響は、それより微妙なものかもしれないが、先入観抜きに発見されているため、免疫学などの他の分野からの知見に裏付けを与えることができると、彼女は付け加えて言う。「私たちが目にしている現象の一部を説明できるようになってきています。その点で非常に有用です」。

Richardsは、Casanovaによる遺伝学的発見の検証を試みている研究チームのメンバーだが、これまでのところ成功していない。Richardsらは2000人近くのCOVID-19患者を調べ、感染歴のない対照群と比べた。その結果、13個の1型インターフェロン遺伝子において変異が認められる頻度は、特に高いわけではないことが分かった9。これはバイオテクノロジー企業リジェネロン社(Regeneron;米国ニューヨーク州タリータウン)の研究者が主導して、50万人以上の英国バイオバンク参加者のタンパク質コード遺伝子を調べた研究10の結果とも一致している。ただ、この結果は「1型インターフェロン経路は重要ではない」と言っているわけではないとRichardsは話し、自己抗体の関与もあり得ると同意している。

シエナ大学(イタリア)の遺伝学者でHGIの初期メンバーでもあるAlessandra Renieriは、COVID-19に対する感受性を完全に理解し、治療法を見つけようと思うのならば、GWASで得られた知見と、稀なバリアントやその他の遺伝的多様性との関連を統合する必要があると指摘する。彼女は、遺伝学的知見に基づいた治療法の試験をイタリアの規制当局に申請している研究チームのメンバーである。

例えば、COVID-19の重症化との関連が指摘されているTLR7と呼ばれるウイルス検出遺伝子11もそのターゲットの1つだ。この遺伝子に稀な不活性化変異のある人を対象に、アジュバント(免疫系を活性化させる物質)を試験したいとチームは考えている。また、男性ホルモンであるテストステロンの血中濃度が低値になることと関連する遺伝的バリアントとCOVID-19の重症化との間に関連があることが報告されている12。このことから、テストステロン受容体をコードする遺伝子に頻度の高いバリアントがある男性にテストステロンを投与し、COVID-19の重症化を予防できるかどうかを試験したいとも考えている。

こうした試験の成功のみを基準にして、COVID-19に関する遺伝学的研究の成果を判断すべきではないと研究者たちは言う。他の生物学者たちも、これらの遺伝学的研究を参考にして、自分たちがCOVID-19について行っている実験の意味を理解しようとしている。3番染色体のような関連が未解明のものを解き明かすことは、COVID-19のみならず、将来出現する新しいコロナウイルスによって引き起こされる疾患の治療にも役立つ、重要な情報を含んでいる可能性がある。

新しい遺伝学的発見は、それぞれがパズルのピースのようなものだとRenieriは言う。「いくつかのピースがはまってきています。近い将来、全体像がずっと明確になると、私は確信しています」。

(翻訳:藤山与一)

Ewen Callawayは、英国サマセット在住のNature シニア・レポーター。

参考文献

  1. COVID-19 Host Genetics Initiative Nature https://doi.org/10.1038/s41586-021-03767-x (2021).
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  5. Dite, G. S., Murphy, N. M. & Allman, R. Preprint at medRxiv https://doi.org/10.1101/2021.03.09.21253237 (2021).
  6. Namkoong, H. et al. Preprint at medRxiv https://doi.org/10.1101/2021.05.17.21256513 (2021).
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キーワード

Nature ダイジェスト Online edition: ISSN 2424-0702 Print edition: ISSN 2189-7778

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