腫瘍は、最初に発生した部位から広がって、体の他の部位で増殖することがある。これは転移巣と呼ばれ、このような腫瘍を治療する取り組みはうまくいかないことが多く、がん関連死の主な原因である。そのため、がんを治癒させるという医療上の要求に応えるためには、転移巣を制御する方法を見つけることが重要である。がん細胞が、最初に発生した原発巣から移動して、体のさまざまな部位に播種される過程は、転移と呼ばれる。転移したがん細胞がその部位で増殖を開始すると転移巣が形成されるわけだが、長い間、休眠状態に保たれることもある。この休眠状態を維持するのに、免疫細胞による監視が役割を担っていることが分かっているが¹、転移部位で腫瘍が休眠状態から増殖へと切り替わる機構はこれまで分かっていなかった。このほどバーゼル大学およびフリードリヒ・ミーシャー生物医学研究所およびバーゼル大学病院（スイス）のAna Luísa Correiaら²は、乳がんに起因する肝転移巣の形成の制御に、ナチュラルキラー（NK）細胞が非常に重要な役割を果たしていることを見いだし、Nature 2021年6月24日号566ページで報告している。

NK細胞は、自然免疫と呼ばれる免疫系を担う細胞の一部である。NK細胞は他の細胞を殺傷し、免疫応答を調節するサイトカインやケモカインと呼ばれる可溶性メッセンジャー分子を産生できる³。NK細胞は、さまざまな腫瘍細胞を直接検出して除去する能力と、サイトカインやケモカインを産生することで抗腫瘍免疫応答を形作る能力を持っている。それ故、NK細胞の抗がん機能を利用した臨床戦略の開発が進められている^3–5。

いくつかの研究から、NK細胞は、増殖している原発部位の腫瘍細胞を標的とするのではなく、転移部位の腫瘍細胞の除去に特化していることが示唆されている⁶。胃腸の肉腫や胃がん、大腸がん、腎がんあるいは前立腺がんなどの患者に見られるように、一部のがんでは、腫瘍浸潤NK細胞が多い人ほど転移が少ないようである^3,6。マウスにおいては、NK細胞の枯渇あるいは機能不全も、転移の増加を引き起こす³。対照的に、NK細胞は正常な調節を欠くと、肝臓や肺に腫瘍細胞が転移するのを防ぐ機能がさらに増強された⁷。腫瘍細胞は休眠状態に入ると、NK細胞受容体を活性化できるリガンド分子の発現を低下させ、NK細胞が仲介する殺傷に抵抗性になる⁸。

Correiaらは、休眠状態の腫瘍細胞の組成と動態をさらに調べることにした。彼女らが採用した手法の1つは、マウスに移植されたヒトおよびマウスの乳がん細胞の遺伝子発現プロファイルを研究することであった。これらの乳がん細胞は転移により肝臓などの部位に到達し、そこで休眠状態の腫瘍細胞になった。Correiaらは、休眠状態の腫瘍細胞の周囲の間質組織で、腫瘍細胞の近くに存在する細胞が発現する遺伝子を評価した。これらのデータから、NK細胞が仲介する応答に関連する遺伝子シグネチャーが明らかになった。さらにCorreiaらは、肝臓において、休眠状態にある腫瘍細胞の周囲の領域と、腫瘍の存在しない領域を比較し、NK細胞は休眠状態の腫瘍細胞の周囲において数が増加する唯一の免疫細胞種であることを見いだした。これは、NK細胞が休眠状態にある腫瘍細胞の目覚めを防ぐ重要な役割を担っていることを示唆している（図1）。

この仮説と一致して、Correiaらはマウス腫瘍モデルでNK細胞を枯渇させると、肝臓での転移腫瘍レベルが高くなると報告している。しかし、サイトカインであるIL-15を用いてNK細胞を増殖および活性化させると、肝転移巣の形成が防止され、腫瘍細胞は休眠状態に維持された。この結果から、肝臓環境におけるNK細胞プールの大きさにより、腫瘍細胞が休眠状態になるか、あるいは転移巣が形成されるかが決まることが実証された。

休眠状態の腫瘍細胞に関連する肝臓環境には、サイトカインであるインターフェロン-γ（IFN-γ）を産生するNK細胞が含まれていた。Correiaらはin vitroにおいてIFN-γを添加するとがん細胞を休眠状態にすることができると報告している。これは、NK細胞が仲介するがんの休眠状態の制御にIFN-γが重要な役割を担っているという考えに一致している。

NK細胞が他の要因によって障害され、それによって転移巣の形成が促進される可能性はあるのだろうか？　この手掛かりは、マウス肝臓では腫瘍が休眠状態から転移巣形成に切り替わる際に、活性化された肝星細胞プールが増加するというCorreiaらの発見から得られた。肝星細胞は、肝線維症（肝臓が損傷を受けて瘢痕化する疾患）⁹を引き起こす主要な細胞集団であることが分かっている。このような変化は腫瘍形成に先立って起こることが多い。活性化された肝星細胞の蓄積は、NK細胞の増殖低下による細胞数の減少と同時に起こる。Correiaらの結果は、活性化された肝星細胞がNK細胞を抑制することによって、がんの休眠が破られ、肝臓での転移巣形成が促進されることを示唆している。

Correiaらは、肝星細胞がケモカインCXCL12を分泌することを見いだした。CXCL12は、乳がん細胞の移動の方向付けを助けることに関係していて、CXCL12を最も高レベルで発現している器官が、ヒト乳がんの転移が最もよく見られる部位である¹⁰。ヒトでは、肝臓のNK細胞に、CXCL12を認識するCXCR4と呼ばれる受容体が存在している。Correiaらは、活性化された肝星細胞が、CXCL12–CXCR4の相互作用により肝臓のNK細胞の増殖を停止させることで、NK細胞の機能を抑制し、それによって腫瘍は休眠状態から転移巣の形成に傾くことを報告している。従ってこの研究は、CXCL12が、腫瘍細胞に及ぼす既知の効果¹⁰に加えて、これまで知られていなかった、NK細胞を介する免疫を変化させる機能を有することを明らかにしている。

Correiaらは次に、乳がん患者から採取された生検試料（肝臓の転移巣とそれに隣接する健康な肝臓組織を1組にしたもの）を調べた。この解析から、マウスのデータと一致して、活性化された肝星細胞が転移巣に蓄積すること、また、肝星細胞の量はNK細胞の量と逆相関していることが明らかになった。Correiaらは肝臓に転移した大腸がんについても、公表されている遺伝子発現データを解析してこれと同様の関連を明らかにしており、このような細胞のクロストークが他のタイプの播種性がんの増殖に関係している可能性を示唆している。

しかし、いくつかの疑問が残されている。例えば、休眠状態の腫瘍細胞の周囲にNK細胞が蓄積する仕組みや、そこでNK細胞がIFN-γ産生を開始する基盤となる機構は、まだ十分に解明されていない。また、活性化された肝星細胞によって分泌されるCXCL12がNK細胞の機能を抑制する仕組みも、完全に明らかになっているわけではない。さらに、ヒトにおいてCXCL12–CXCR4軸が休眠状態の腫瘍細胞を目覚めさせるのかどうか、もしそうであるなら、どのタイプのがんに関与しているのかを決定することは非常に重要である。

最後に、NK細胞と1型自然リンパ球（ILC1）と呼ばれる別の種類の免疫細胞には類似性があることから、転移の制御におけるILC1の役割³について、さらなる研究を促す必要がある。実際、ILC1は、腫瘍の応答において複雑な役割を担っている^11,12。Correiaらは、肝臓において休眠状態の腫瘍と転移巣を比較した際にILC1レベルに顕著な変化が観察されなかったことから、ILC1が転移制御に関与する可能性を除外した。しかし、ILC1を特異的に欠損させたマウスモデルがないため、転移の制御におけるNK細胞とILC1のそれぞれの役割を正確に解明することができず、重要な問題が未解決のままだ。

Correiaらは、NK細胞のIFN-γが乳がん細胞に作用して休眠状態に維持することを示すことで、NK細胞にこれまで予想されていなかった他の抗がん能があることを明らかにした。この知見は、休眠状態の腫瘍細胞のリザーバーが目覚めるのを防ぐ、がん治療戦略を開発する道を開く。例えば、NK細胞のIL-15経路を強力に刺激する分子は既に利用可能である。ALT-803やNKTR-255をはじめとするIL-15スーパーアゴニストは、臨床試験中であるが^3,5、これらを使用する論理的根拠として、NK細胞が休眠状態の腫瘍細胞を制御する役割も考慮に入れる必要がある。

さらに、CXCR4を阻害する薬剤が複数開発されている。これらの阻害剤が、NK細胞活性を持続させて、腫瘍の休眠維持に役立つかどうかを決定することは興味深い。加えて、NK細胞の機能を促進する別の方法として、NK細胞エンゲージャーと呼ばれる改変抗体がある¹³。この抗体は、NK細胞を刺激し、NK細胞を腫瘍細胞に結び付けるブリッジを形成することができる。現在、臨床試験では、NK細胞を操作することで治療効果を得るさまざまな手法も検討されている^3–5。NK細胞が腫瘍免疫に及ぼす効果には、特徴が詳しく明らかになっているものもあるが、Correiaらの研究はそれに加えて、がんを標的とするためにNK細胞を利用する有望な利点をさらに浮き彫りにした。

翻訳：三谷祐貴子