ヒトの腸に生息する微生物は、腸内微生物相または腸内マイクロバイオームと総称され、ヒトの代謝や免疫系の生物学的挙動に大きな影響を与える^1,2。微生物の多くは世代を超えて受け継がれている^3,4。しかし、腸内マイクロバイオーム（糞便中の微生物DNAの解析によって追跡される）は、外国への移住⁵や抗生物質による治療⁶など、特定の出来事によって数日〜数カ月で劇的に変容することがある。かつてはヒトの進化史の一部だったのに今では失われてしまった微生物を明らかにすることで、微生物とヒトの健康との関係を解明するためのカギが得られる可能性がある。この問題に取り組むため、ジョスリン糖尿病センターおよびハーバード大学医学系大学院（共に米国マサチューセッツ州ボストン）のMarsha C. Wibowoら⁷は、微生物の「タイムマシン」である古糞便（palaeofaeces）に注目し、その成果をNature 2021年6月10日号の234ページで報告している。彼らは、2000～1000年前のヒト糞便試料のDNA塩基配列を解読してマイクロバイオームを調べ、工業化以前の時代の腸内微生物に関する貴重な知見を得た。

ヒトのマイクロバイオームは、特定の状況に適応するヒトの生物学において、順応性のある要素だ。例えば、入手できる食物が季節によって異なることに対応して変動する⁸。こうした順応性は、マイクロバイオームと関連するヒトの疾患を治療する手段をもたらす可能性があるが、マイクロバイオーム自体を脆弱なものにしている。抗生物質の使用や繊維質の不足した西洋型の食事^9,10など、工業化時代の生活には腸内微生物に悪影響を与える要因が多いのだ。

社会が工業化する中で、どんな重要微生物や微生物機能が工業化以前のマイクロバイオームから失われたのだろうか。ある種の幅広い細菌集団（「VANISH分類群」と呼ばれ、不安定だったり人類の工業化社会と負の関係を示したりする）は、現在でも伝統的な生活様式を維持する先住民集団には極めて広範に認められるが、工業化した集団では存在するとしてもごく少ない¹⁰。これに対し、逆のパターンを示す細菌分類群も多数存在する（「BloSSUM分類群」と呼ばれ、都市化や現代化した社会で大繁殖したり選択されたりする）¹⁰。だが、現代の非工業化集団のマイクロバイオームが数千年前のヒトのものに似ているのかどうかという問題は、解決されていなかった。

Wibowoらは、米国南西部とメキシコで収集した古糞便試料15点のDNA塩基配列の解読と解析を行って論文で発表した。試料15点のうち7点は、DNAの質が低かったり土壌からの汚染の証拠があったりしたため、あるいは試料がイヌ由来のものであることが判明したため、その先の研究から除外された。残る8点の試料の年代は放射性炭素年代測定法で判定され、さらにDNAの損傷を解析することによって、古代のDNAに見られる分解を示す明確な特徴を見つけ、試料の古さを裏付けた。また、これらの古糞便試料がヒト由来であることは、糞便中に含まれる食物残渣の検鏡結果やヒトのミトコンドリアDNAによって確認された。

得られたデータは質が高く、微生物ゲノムを再構築することにより、既知の微生物種を検出し、未知の微生物を発見できた。再構築された微生物ゲノム498例のうち合計181例は、腸由来のものとして分類されるとともに、古代のものであることとつじつまが合う多数のDNA損傷が認められた。さらにその古代ゲノムの39％は、新種の微生物に由来するものであるという証拠が得られた。

Wibowoらは、古代の腸内微生物試料のゲノムデータを、工業化および非工業化生活様式の現代人集団の糞便試料における解読済み塩基配列データと比較した。すると、工業化集団では失われたことが示されているスピロヘータ科の微生物種Treponema succinifaciens⁸が、古糞便中に存在していた。工業化集団の試料には存在せず非工業化集団の試料には広く存在している他のVANISH分類群でも、同様の結果を示した。これに対し、Akkermansia muciniphila種（ヒトの粘液を分解する）などのBloSSUM分類群は、非工業化集団の試料や古糞便よりも工業化集団の試料の方が多かった。以上の結果を総合すると、非工業化集団のマイクロバイオームの特徴は我々ヒトの祖先のマイクロバイオームに似ていて、工業化集団はこうした微生物的特徴から外れている、という考えが支持される（図1）。

研究チームは微生物種の特定に重点を置いただけではない。古糞便中の微生物の遺伝子や、それがコードするタンパク質に推測される機能についても、現代人試料のものと比較した。古糞便と比較して、現代人は工業化集団の試料でも非工業化集団の試料でも抗生物質耐性遺伝子が広く存在していた。このことは、古代の微生物が抗生物質使用以前の時代のものであることと合致している。一方、古糞便には、キチンを分解することができるタンパク質の遺伝子が広く認められた。キチンは昆虫の外骨格を構成する分子であり、また、昆虫は祖先の食物の構成要素だったことが知られている。よってこの結果は、ヒトが昆虫を食べていたこととつじつまが合う。実際、昆虫の摂取は、古糞便中の材料の検鏡分析によって裏付けられた。その他にも研究チームは、ヒトの腸内で粘液の分解に関与するものなど、工業化集団の試料で特に広く存在する遺伝子を多数明らかにしている。

今回の研究は特筆すべき技術的業績だ。Wibowoらは、数千年前に生きていた微生物から質の高いDNAを回収することに成功した。それは、試料が置かれていた環境が乾燥した砂漠だったが故に可能となった良好な保存状態のおかげだろう。試料の年代や、その糞便がヒトのものであることは、複数の独立した証拠によって確認されている。今回の古代DNA塩基配列を公開して誰でも入手できるようにすることは、間違いなく今後の科学者にとって有益だろう。

しかし、結果が別のタイプのラボ実験による検証と一体化されなければ、DNA塩基配列に基づく解析にはどうしても限界がある。DNAがコードするタンパク質に関する情報を計算的手法で推測するのは、いわば「架空の条件下の不完全な方法」であり、今回の研究で発見されたような未知の生物の遺伝子機能を解析する場合は、特に注意が必要だ。さらに、マイクロバイオームは個人の間や集団間の変動が極めて大きい。古代人の腸内マイクロバイオームの全般的な特徴や集団特異的な特徴をさらに解明するには、時間的、地理的な幅を広げてもっと多くの古糞便を分析することが必要だろう。

今回、現代人の糞便に存在する微生物に照らして、古糞便中の微生物の構成と機能には、注目すべき違いが見つかった。古代集団や非工業化集団と比べて工業化集団のマイクロバイオームに粘液分解性の種や遺伝子が広く見られるのは、おそらく西洋型の食事のせいだろう。西洋型の食事には、かつて腸内に多く存在していた食物繊維分解性の微生物種を維持できる、十分な量の食物繊維が含まれていないことが多い^11,12。マイクロバイオームと免疫系との関係を踏まえると、こうした差は工業化集団の自己免疫疾患、炎症性疾患、そして代謝異常の増加^9,10と関連している可能性がある。

Wibowoらの成果は、古代人のマイクロバイオームの構成を明らかにするためのタイムトラベルには、現時点で実行可能な選択肢が2つあることを示している。古糞便により古代マイクロバイオームの直接的な研究が可能になるが、測定や実験をさらに進めようにも、試料の年代という限界がある。重要なことに、今回の研究は、伝統的な生活様式を維持する現代の先住民集団のマイクロバイオーム構成が、古代人のものに似ていることを証明した。その上で極めて肝要なのは、そうした先住民集団の大多数が、社会からはじき出された脆弱な状況下で生活しており、搾取されないように特別の保護を必要としている事実を認めることである。倫理的に実施される研究により、現代の先住民集団が、我々の過去のマイクロバイオームを垣間見る窓を開く可能性があるのだ。

翻訳：小林盛方