アメリカンフットボールのクォーターバックAaron Rodgersは、あるシーズンの初戦でチームが敗北した後、ファンにリラックスするように言った。まさか、これがヘアケアのヒントにもなっていたとは、彼には知る由もなかった。Rodgersのアドバイスは、パンデミックの長い1年を経た今、特に有益である。新型コロナウイルス感染症（COVID-19）に感染した人の約4分の1は、発症から6カ月後に脱毛を経験している¹。これはおそらく、感染と療養という大変な体験による全身性ショックのためである。こうした慢性的なストレスと脱毛に関連があることは長く知られているが、ストレスが毛包幹細胞（HFSC）の機能不全につながる根本的な機構は明らかではなかった。このほどハーバード大学およびハーバード幹細胞研究所（米国マサチューセッツ州ケンブリッジ）のSekyu Choiら²は、マウスにおいてストレスと脱毛の関連を明らかにし、Nature 2021年4月15日号428ページで報告している。

毛は、人の一生にわたって、成長期、退行期、休止期の3つの段階から成る毛周期によって再生と脱毛を繰り返している。成長期には、毛包が成長中の毛幹を押し出し続けている。退行期には、毛の成長（発毛）は停止し、毛包の下部が収縮するが、毛（現在は棍毛として知られている）はその場に残っている。休止期には、棍毛はしばらくの間、休止状態であり続けるが、最終的に脱落する。重度のストレスにさらされると、多くの毛包が通常より早く休止期に入り、毛が迅速に脱落する。

HFSCは、毛包にあるバルジと呼ばれる領域に位置している。HFSCは、内部と外部、両方からのシグナルを読み取って発毛を支配する重要な役割を担っている。例えば、休止期にはHFSCは休止状態にあるため、分裂しない^3,4。成長期に入って発毛が開始すると、HFSCは指示を受け、分裂して前駆細胞を作り出す。次に、これらの前駆細胞は分化の過程を開始し、毛包のいくつかの層を生み出して、最終的に毛幹を作り出す。

HFSCが30年以上前にバルジ領域で特定されてから^5–7、遺伝子の転写因子やシグナル伝達タンパク質など、多くの調節分子がHFSCの休止や活性化を制御することが示されている^3,4。このような調節因子のほぼ全てが、HFSCあるいはその隣接細胞のどちらかによって産生される。例えば、HFSCに隣接する毛乳頭細胞は、通常、HFSCの支持的な「ニッチ」として機能する^8,9。しかし、慢性的なストレスなど、全身状態がHFSCの活性に影響を及ぼす仕組みは十分に解明されていなかった。

この仕組みを明らかにしようと、Choiらはまず、マウスにおいて副腎を外科的に除去した。重要な内分泌器官であり、ストレスホルモンを産生している副腎が、発毛の調節に担う役割を調べるためだ。このようなマウス（ADXマウスと名付けられた）の毛包では、対照マウスの毛包よりも休止期がはるかに短く（対照マウスが60〜100日であるのに対してADXマウスは20日未満）、約3倍の頻度で発毛が見られた。ADXマウスにコルチコステロン（通常はマウスの副腎で産生されるストレスホルモン）を摂取させると、この頻繁に起こる発毛が抑制されて、正常な毛周期が回復できた。興味深いことに、正常マウスに9週間にわたって慢性的な軽度のストレスであるCUS（chronic unpredictable stress）を与えると、コルチコステロンレベルの上昇と共に発毛の減少が観察されたことから、慢性的なストレス下で副腎が産生するコルチコステロンが、発毛の開始を阻害するという考えが裏付けられた。

では、HFSCはどのようにコルチコステロンを感知するのだろうか？　コルチコステロンは、グルココルチコイド受容体として知られるタンパク質を介してシグナルを伝達する。そこで、皮膚のさまざまなタイプの細胞において、この受容体を選択的に欠失させれば、コルチコステロンシグナルを受け取るのに必要な細胞が明らかになると考えられる。Choiらは、毛乳頭細胞でグルココルチコイド受容体を選択的に欠失させた場合にはコルチコステロンによる発毛の抑制効果が遮断されるが、HFSC自体で欠失させても効果はなかったことを示した。このことから、HFSCはストレスホルモンを直接感知しないこと、その代わりに毛乳頭細胞がシグナル伝達に重要な役割を担っていることが示唆された。

続いてChoiらは、毛乳頭細胞がストレスシグナルをどのようにHFSCに中継するかを明らかにするために、毛乳頭細胞に発現するメッセンジャーRNA（タンパク質産生の鋳型として機能する）のプロファイリングを行った。これによって、シグナルを伝達する候補分子として、GAS6（growth arrest-specific 6）と呼ばれる分泌タンパク質が特定された。実際に、アデノウイルスベクター（遺伝子治療で一般的に用いられる手法）を用いてGAS6を皮膚に送達すると、何も処理されていない正常なマウスで発毛が刺激されるだけでなく、慢性的なストレスやコルチコステロン摂餌条件下のマウスでも発毛が回復した。

さらにChoiらは、このGAS6シグナルが、HFSCに発現するGAS6受容体であるAXLタンパク質によってHFSCに伝達され、HFSCの細胞分裂が促進されることを見いだした。Choiらの実験によって得られたこのようなデータから、慢性的なストレスによって引き起こされるコルチコステロンシグナル伝達が、毛乳頭細胞におけるGAS6産生の阻害につながること、また、皮膚においてGAS6を強制的に発現させると、慢性的なストレスによる発毛の阻害効果を回避できることが示された（図1）。

これらの興味深い発見により、慢性的なストレスによって引き起こされる脱毛の治療法を探索するための基盤を確立できる。しかし、この知見をヒトに適用する前に、いくつかの問題を注意深く検討する必要がある。1つ目の問題は、齧歯類のコルチコステロンはヒトのコルチゾールと同様の機能を持つと考えられているが、ヒトにおいてコルチゾールが同様のシグナルを伝達するかどうかはまだ分かっていないことだ。最初にすべきことの1つは、ヒトの毛周期やストレス条件下での毛乳頭細胞におけるGAS6発現の特徴を明らかにすることである。

2つ目としては、毛周期の各段階の継続期間がマウスとヒトでは異なっていることが挙げられる。成体マウスでは、ほとんどの毛包はどのようなときでも休止期にあるが、ヒトの毛包は約10％のみが休止期にある¹⁰。この点が特に重要である。なぜならChoiらは、コルチコステロンがGAS6産生を阻害して、休止期を延長する役割を担っていることを示しているからである。Choiらは成長期を包括的に評価しなかったが、ヒトの頭皮の毛包のおよそ90％は成長期の状態である。慢性的なストレスや、おそらくコルチゾールが、ヒトにおいて成長期の毛包を休止期に「推し進める」ことができるかどうか、あるいは、これらの要因がマウスの場合と同じように、休止期を延長する役割のみを担うのかを調べることは興味深いと考えられる。

3つ目は、重度のストレスに応答した脱毛は、通常、休止期に起こるが、休止期の延長が毛包の定着の減少に関与して、最終的に脱毛につながる仕組みはよく分かっていないということだ。マウスでもヒトでも、抜毛による休止期毛包の喪失は、通常、発毛の新しい周期を刺激する。そのため、おそらく慢性的なストレスによって誘導される脱毛は、毛包の定着の減少と、成長期への進入阻害の両方の機構によって促進されていると考えられる。

最後に、Choiらは、HFSCにおいてGAS6が既知の転写因子やシグナル伝達経路を抑制することなく、細胞分裂に関与するいくつかの遺伝子の発現を促進することを示している。つまり、Choiらは、HFSCを直接活性化して細胞分裂を促進する、これまで知られていなかった機構を発見した可能性がある。老化した皮膚では腫瘍が形成されていなくても、ほとんどの前駆細胞にDNA変異が見られる¹¹。このような変異には、皮膚がんに見られることの多い有害な変異が含まれることもある。強制的にGAS6を発現させると、休止しているがこうした変異を含んでいる可能性のあるHFSCを刺激して、眠っていた発毛能力を解き放ってしまうことになるかどうかを調べることが重要になるだろう。

さらなる研究が必要であるが、Choiらは、副腎で産生されるストレスホルモンが、毛乳頭細胞でのGAS6発現の制御を介して、HFSCの活性を阻害する細胞機構および分子機構を見事に明らかにした。さらに、Choiらは、マウスにおいてGAS6を皮膚に注入すると、慢性的なストレスを受けている場合でも、発毛を再開できることを示している。現代人の生活は必然的にストレスが多い。しかし、おそらくいつの日か、どういった形であっても少なくともGAS6を加えることで、慢性的なストレスが我々の毛に及ぼす悪影響と闘うことができることが証明されると考えられる。

翻訳：三谷祐貴子