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CRISPRを利用した遺伝子治療でマウスの疼痛を緩和

Nature ダイジェスト Vol. 18 No. 6 | doi : 10.1038/ndigest.2021.210606

原文:Nature (2021-03-12) | doi: 10.1038/d41586-021-00644-5 | CRISPR-based gene therapy dampens pain in mice

Ariana Remmel

まだマウスでの研究段階だが、オピオイド系鎮痛薬を使わずに慢性疼痛を治療できるようになるかもしれない。

疼痛信号は、脊髄やその上位の神経を介して脳へと伝わる。 | 拡大する

BSIP/Universal Images Group/Getty

CRISPRを利用した遺伝子抑制技術によって、マウスの疼痛を緩和できるという報告が、2021年3月10日にScience Translational Medicine に掲載された1。この治療法がヒトで使用できるようになるのはまだ遠い先のこととはいえ、科学者たちは、慢性疼痛を抑えるための有望な方法だと言う。慢性疼痛は、数年にわたって続くこともあり、その治療には通常、モルヒネなどのオピオイドが用いられるが、オピオイドは嗜癖につながることがある。

既に、血液疾患やいくつかのタイプの遺伝性視覚障害では、患者のゲノムを編集するCRISPRを利用した治療法の評価が行われている。だが、今回の新たな治療法は、遺伝子を直接編集するのではなく、遺伝子発現を停止させる。そのため、恒久的な変化が起こることはないと考えられるが、効果がどれくらいの期間持続するかは不明だ。

欧米では、人々の多く(最高で50%)が慢性疼痛を経験すると見積もられている2,3。慢性疼痛とは、痛みの原因となったけがや病気がなくなっても続く痛みのことで、こうした疼痛は時間経過とともに患者を衰弱させる。長く続く痛みにより、患者は活動が制限され、精神的に疲弊するからだ。患者が多くいるにもかかわらず、長期的な鎮痛効果を副作用なしに得られる治療選択肢は、今のところほとんどない。

こうした窮状に触発されて、カリフォルニア大学サンディエゴ校(米国)の生物工学者Ana Morenoらは、代替治療法を模索し始めた。

やけどするほどの熱い鍋に触れるなどの刺激があると、ニューロンは、脊髄やその上位の神経を介して脳に電気信号を送り、疼痛を脳へと伝える。これが起こるのは、ニューロンに存在するイオンチャネルと呼ばれる孔が開いたり閉じたりしてイオンを行き来させることによって、神経に沿って電流が伝わっていくからだ。慢性疼痛が生じる人では、この経路の一部が亢進していることがある。

イオンチャネルには多くのタイプがあるが、Nav1.7と呼ばれるナトリウムチャネルが慢性疼痛で中心的役割を果たしている可能性が示唆されている。Nav1.7をコードする遺伝子に変異がある人は、常に激しい疼痛があるか、全く痛みを感じないかのどちらかである。

そこでMorenoらのチームは、ニューロンにNav1.7を産生させないようにすれば、疼痛信号が脳に伝わるのを阻止できるのではないかと考えた。これまで、小分子薬や抗体を使ってNav1.7を遮断しようとしていたが、苦戦を強いられてきた。こうした治療薬は体内で、構造が似ている他のナトリウムチャネルとも相互作用し、麻痺や協調運動失調などの副作用を引き起こすためだ。しかしMorenoらは、狙った遺伝子だけにCRISPRを正確に作用させるようにすれば、オフターゲット作用を引き起こすことなく、Nav1.7を直接阻害できるかもしれないと考えた。

CRISPRの正確性を利用する

Morenoらの研究チームはまず、一般的なCRISPR遺伝子編集システムの一部であるCas9タンパク質を改変した。この改変Cas9は、Nav1.7をコードするDNA塩基配列を標的とするが、切断はしない。研究者たちはこの改変Cas9に、Nav1.7遺伝子の発現を止める「リプレッサー」と呼ばれるタンパク質を結合させた。そして、この系を細胞内に送達するベクター(運び屋)として、アデノ随伴ウイルス(AAV)と呼ばれる小さい不活性ウイルスを用いた。

Morenoらは、この遺伝子抑制治療薬をマウスの脊髄に注射し、次に、化学療法薬あるいは炎症性物質を注射して慢性疼痛を誘発した。するとこれらのマウスは、対照のマウスに比べて疼痛刺激に対する耐性が高かった。また、既に慢性疼痛があるマウスでも、この治療薬が有効だと示された。例えば、化学療法薬の投与を受けたマウスは疼痛への感受性が非常に高くなるが、こうした感受性は、この遺伝子抑制治療薬を1回投与するだけで消失した。

カラギーナンという化合物で誘発した炎症性疼痛の場合には、鎮痛効果は注射後少なくとも44週間も持続したようだ。「これは非常に驚くべき結果です」と、エール大学(米国コネチカット州ニューヘイブン)の神経科学者Sulayman Dib-Hajjは言う。

またこの治療法は、他のナトリウムチャネルを遮断することなくNav1.7の発現を抑制したと見られる。マウスは疼痛以外の感覚を失わなかったのだ。

一方、今回の結果はまだ予備的なものであるため、ヒトでの応用にはさらなる研究が必要だと警鐘を鳴らす科学者たちもいる。「ヒトの慢性疼痛治療に希望をもたらす結果ですが、もっと研究が必要です」とDib-Hajjは言う。

Morenoは現在、ナべガセラピューティクス社(Navega Therapeutics;米国サンディエゴ)の最高経営責任者を務めている。同社はヒトでの臨床試験実施を目指して、この治療法の開発を続ける予定であるという。

(翻訳:古川奈々子)

参考文献

  1. Moreno, A. M. et al. Sci. Transl. Med. 13, eaay9056 (2021).
  2. Breivik, H., Collett, B., Ventafridda, V., Cohen, R. & Gallacher, D. et al. Eur. J. Pain 10, 287 (2006).
  3. Johannes, C. B., Le, T. K., Zhou, X., Johnston, J. A. & Dworkin, R. H. J. Pain 11, 1230–1239 (2010).

キーワード

Nature ダイジェスト Online edition: ISSN 2424-0702 Print edition: ISSN 2189-7778

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